Родился около 1108. Сын Мстислава Владимировича и Кристины, дочери шведского короля Инге I. Внук Владимира Мономаха. В крещении получил имя — Михаил.

В 1127 Мстислав посадил своего старшего сына Изяслава князем в Курске, а Ростислава — в Смоленске.

Ростислав был лучший блюститель народных вечевых прав. Особенно характерной чертой смоленского княжества было совершенное слияние княжеской дружины с земщиной, принимавшей здесь самое деятельное участие во всех общественных и политических делах. Сами смоленские князья пользовались весьма ограниченными правами. Ростислав Мстиславич не ограничил права земщины, а, напротив, во всех делах сам стал на неё опираться.

В первое время своего княжения в Смоленске молодой князь во всем подчинялся велениям своего отца. Даже инициатива борьбы смолян с полоцкими князьями принадлежит не Ростиславу, а его отцу — Мстиславу.

Особенности характера влекли Ростислава к мирной, организаторской деятельности. Вся суть его княжения заключалась в том, что он "устроил" смоленское княжество. Объединить политически смоленских кривичей, сделать смоленский край богатым, сильным и независимым от других княжеств — такова была цель его внутренней политики. Для этого он образовал из смоленских владений особое княжество и стал называться великим князем Смоленским.

Его княжество заключало в своих пределах, кроме собственно смоленских, часть псковских земель (Торопец), половину могилевских, часть витебских, тверских (Ржев и Осташков), московских (Можайск) и калужских земель. Окружённое со всех сторон русскими землями, смоленское княжество по своему географическому положению было избавлено от постоянных войн с инородческими племенами.

Ростислав упросил митрополита Никиту поставить в Смоленске епископа (Мануила).

Ещё в 1137 Ростислав задумал провести перепись всех земель и угодий, находившихся в пользовании смолян, а также количество городов, погостов, сёл, промыслов, состояние торговли, с тем, чтобы на основании собранных данных точнее и равномернее распределить сумму налога, какую могло бы платить ему смоленское княжество. Для этого он собрал в Смоленске вече, состоявшее из представителей всех городов и селений, результатом которого явилась 30.09.1150 известная "уставная грамота", данная смоленской епископии.

Ростислав много заботился о собирании и списывании книг и рукописей. В самом Смоленске, в других городах и селениях при нём появились книгохранилища светской и духовной литературы.

Могущество Ростислава возросло настолько, что в 1147 Рязанское княжество добровольно признало вассальную зависимость от Смоленска.

В борьбе за великое княжение, которая достигла наибольшей остроты именно в его время, Ростислав был верным союзником своего старшего брата — Изяслава и вместе с ним воевал против Юрия Долгорукого.

После смерти Изяслава (13.11.1154) Ростислав занял киевский великокняжеский стол в качестве соправителя своего престарелого дяди Вячеслава Владимировича (брата Юрия Долгорукого), но через месяц Вячеслав умер, а на Киев выдвинули претензии Изяслав Давыдович Черниговский и Юрий Долгорукий Суздальский. Оба они, согласно удельно-лествичной системе, имели больше прав на великое княжение, чем Ростислав и поэтому он не стал бороться за киевский престол и предоставил противникам выяснять отношения между собой.

Киевский стол занял Изяслав, потом его сменил Юрий Долгорукий, но вскоре он умер и в Киеве в 1157 опять сел Изяслав. В 1158 против него создалась коалиция западных князей. Между тем Ростислав стал сильнейшим князем в Киевской Руси, в 1155 под его покровительство опять отдалась Рязань, а сын Ростислава, Святослав княжил в Новгороде Великом.

В 1159 Изяслав был свергнут киевлянами. Его сын Мстислав Изяславич Волынский и Ярослав Осмомысл пригласили на великокняжеский стол Ростислава. Чтобы не разрывать нравственной связи со смолянами и новгородцами, которые всегда видели в нём защитника народных вольностей, и не подать повода упрекнуть его в стремлении к самовластию, Ростислав послал предварительно в Киев земских послов от смолян и новгородцев договориться с киевлянами об условиях его княжения в Киеве.

Своей справедливой, примирительной политикой Ростислав сумел привлечь к себе симпатии всех удельных князей. Даже с давнишними врагами русской земли, половцами, он старался скрепить союз родственными связями. Мстиславу Волынскому он выделил из своих владений города Белгород, Торческ и Треполь.

В отличие от предшествующих лет период правления Ростислава в качестве великого князя был довольно спокойным. Усобицы случались лишь эпизодически и Ростислав всегда старался примирить враждующие стороны и предотвратить конфликты. Если не считать кратковременной попытки Изяслава Давыдовича вернуть Киев, закончившейся его гибелью (6.03.1161), власть Ростислава не испытывала серьёзных покушений.

Ростислав старался поддерживать безопасность Киева и следил за порядком. В 1161 он послал войско освободить город Олешье в низовьях Днепра, захваченный вольницей т.н. "берладниками". В 1162 он отразил половцев, напавших на "чёрных клобуков". В 1163 Ростислав женил своего сына Рюрика на дочери половецкого хана Белука и с тех пор был с половцами в союзе.

В 1165 Ростислав фактически присоединил к Смоленскому княжеству Витебск, куда посадил своего сына Давыда. За это витебский князь Роман получил в управление два смоленских города.

В 1166 половцы заняли пороги и начали грабить русских и византийских купцов. Ростислав разослал гонцов к князьям, повелев собраться в Киеве со всеми полками. На зов великого князя откликнулись: Мстислав Изяславич с братьями Ярославом и Ярополком, Владимир Андреевич Пересопницкий, Владимир Мстиславич, Глеб Юрьевич, сыновья Ростислава — Рюрик, Давыд и Мстислав, галицкий князь Ярослав Владимирович, приславший значительную помощь, и ряд других князей. Огромное русское войско спустилось к Каневу и простояло там до окончания речной навигации, охраняя торговые суда.

В конце княжения Ростислава новгородцы невзлюбили его сына Святослава и выгнали его из Новгорода. В 1167 Ростислав решился отправиться в Новгород, чтобы примирить своего сына с новгородцами. По дороге в Новгород Ростислав с почестями был встречен в Смоленске, но отправившись дальше занемог и потому послал сказать к сыну в Новгород, чтобы тот явился в Великие Луки вместе со знатными новгородцами.

Ростислав упрашивал послов примириться с сыном, умолял их держаться союза со смолянами. Сына Святослава он упрашивал ладить с новгородцами. Обе стороны скрепили свой союз, и новгородцы обещали быть верными Святославу.

На обратном пути, в Смоленске, Ростислав почувствовал себя ещё хуже, но, желая во что бы то ни стало умереть в Киеве, продолжал путь. Он умер 14.03.1167 в селе Зарубе и был похоронен в Киеве в монастыре Св. Фёдора.

После его смерти осталось 5 сыновей: Святослав, Роман, Мстислав, Давыд и Рюрик.

Дочь Елена стала женой Казимира II, короля Польши. Агафья стала женой Олега Святославича, князя Новгород-Северского, прозванного "Гориславичем", а Аграфена — женой Игоря Глебовича, князя Рязанского.

Ростислав Мстиславич прославлен Русской Православной Церковью в лике святых как благоверный; день памяти — 14(27) марта.