Родился 25.03.1479. Сын великого князя Московского и всея Руси Иоанна III и Софьи Фоминишны Палеолог, племянницы последнего византийского имп. Константина XII.

Василий не сразу был объявлен наследником престола. У Иоана III был старший сын от первого брака, Иоанн Молодой, но тот умер в 1490, оставив сына Димитрия. Софью Палеолог, вторую жену Иоанна III, в Москве не любили. Большинство бояр было на стороне Елены Волошанки, вдовы Иоанна Молодого, и её сына Димитрия.

Немногочисленные сторонники Василия рекомендовали ему уехать в Вологду, захватить казну и погубить Димитрия. Однако в 1497 заговор был раскрыт. Шестеро заговорщиков были казнены, многие дети бояр были брошены в тюрьмы. Иоанн III стал остерегаться жены и 4.02.1498 венчал внука Димитрия на царство.

Вскоре великий князь изменил своё решение. Василий был провозглашён великим князем Новгорода и Пскова, а 11.04.1502 Димитрий и его мать были подвергнуты опале. Через три дня Василий был провозглашён великим князем Владимирским, Московским и Всея Руси самодержцем.

Последним, что сделал Иоанн для своего сына, был выбор невесты. Достойную партию за рубежом подыскать не удалось. Тогда ко двору представили 1500 русских девушек, из которых выбрали одну, Соломонию Сабурову. Её отец Юрий был потомком татарского мурзы Чета и даже не был боярином. 4.09.1505 сам митрополит Симон венчал их в Успенском соборе. Однако став царицей Соломония осталась вечною рабой своего мужа и была обречена на затворничество.

После смерти Иоанна III (27.10.1505) Василий вступил на престол и шёл во всём по пути, указанном его родителем. Он правил посредством дьяков и людей, не выдававшихся знатностью и древностью рода и обращался с ними грубо и жестоко. Своим служилым людям он большей частью не давал ни пособий, ни жалованья. Каждый должен был отправляться на службу, исполнять безропотно всякие поручения на собственный счёт. Земля, данная им в пожизненное пользование, за всякое упущение по службе, могла быть отнята и отдана другому. В отличие от таких участков, называемых поместьями, люди родовитые владели наследственными имениями, называемыми вотчинами, но между тем и другим родом поземельного владения практически не было различия, потому что Василий, положив опалу на вотчинника, лишал его вотчины так же легко, как и поместья.

Василий действовал самовластно, вследствие личного характера, холодно-жестокого и крайне расчётливого. Самым близким человеком к великому князю и его советником был дворецкий Шигона-Поджогин, из тверских бояр, с которым он решал дела, запершись вдвоём. Он не терпел ни малейшего противоречия; все должны были безмолвно соглашаться с тем, что он скажет; все были полными рабами и считали волю государя волей самого Бога, а если говорилось о чем-нибудь сомнительном, то прибавлялось в виде пословицы: "об этом ведает Бог да государь". Относительно старого московского боярства и знатных родов он был крайне сдержан и ни один знатный боярин при нём не был казнён, но относился к ним холодно и недоверчиво, советовался только для виду, и то редко.

Во всех вопросах он находил сильную опору во влиятельном Волоколамском монастыре, монахи которого назывались иосифлянами, по имени Иосифа Волоцкого, основателя этого монастыря, большого приверженца Софии Фоминишны.

С бояр и братьев Василий брал клятвенные грамоты "в Литву на службу не отъезжать". К родственникам, при малейшем столкновении, он относился с суровостью и беспощадностью, так как его братья ненавидели людей, окружавших великого князя, следовательно, и установившийся порядок. Соперник Василия в престолонаследии, его племянник Димитрий Иоаннович, умер в заключении, в нужде.

4.09.1505 Василий Иванович женился на Соломонии Сабуровой. Её выбрали на смотре невест из 500 девиц, представленных ко двору для этой цели со всей страны (по образцу смотрин невест для византийских императоров). Впервые в московской истории правящий монарх брал в жёны не иностранную принцессу и не русскую княжну, а невесту из семьи старомосковского боярства.

Когда в 1506 умер его зять, великий князь Литовский, король Польши Александр, Василий писал к своей сестре Елене, вдове Александра, чтобы она уговорила панов выбрать его в великие князья, обещая не стеснять католической веры, но Александр уже назначил себе преемником своего брата Сигизмунда.

Сигизмунд потребовал возвращения Северских земель, занятых Иоанном III, но получил отказ. Из-за перехода на сторону Москвы богатейшего литовского вельможи Михаила Глинского (потомка Мамая), началась война с Литвой. Сигизмунд надеялся на то, что казанский царь Мухаммед-Аминь взбунтуется против московской власти, а московский государь надеялся па Менгли-Гирея. Но хотя московские войска действовали против Казани плохо и потерпели неудачу, однако взбунтовавшийся казанский царь Мухаммед-Аминь, боясь внутренних врагов, сам принёс повинную московскому государю.

С другой стороны, надежда Москвы на Менгли-Гирея не оправдывалась. К этому времени Крым усваивал ту хищническую политику, которой следовал постоянно впоследствии: стравливать между собой Литву и Москву, манить ту и другую своим союзом и разорять волости обоих государств. В результате в 1508 между Василием и Сигизмундом был заключён мир, по которому король отказывался от всех вотчин, принадлежавших князьям, перешедшим при Иоанне III под власть Москвы, а Глинским было разрешено вместе с его вотчинами перейти из Литвы в Московское государство.

Помирившись с Литвой, Василий решил покончить с независимостью Пскова. Он призвал к себе псковского наместника Ивана Михайловича Ряпню-Оболенского и посадников, не слушавшихся его. После короткого разбирательства Василий приказал распустить псковское вече. Символ независимости Пскова, вечевой колокол у Св. Троицы, 13.01.1510 был снят и отвезён в Новгород. 300 самых знатных псковских семей были переселены в Москву, а их земли отданы москвичам.

В 1512 возобновилась война с Литвой. Василий обвинил Сигизмунда, будто его сестра Елена терпит оскорбления от воевод виленского и троцкого. Кроме того сыновья Менгли-Гирея сделали набег на южные области московского государя. Хотя Менгли-Гирей уверял, что сыновья поступали без его повеления и ведома, Василий объявил, что этот набег сделан с подущения Сигизмунда. В течение 1513 года Василий два раза пытался взять Смоленск, но безуспешно. 1.08.1514 после ожесточённого обстрела Смоленск сдался. Следом за ним добровольно отдались под руку Москвы Мстиславль, Кричев и Дубровны.

Михаил Глинский надеялся за заслуги в успешной кампании получить в удел Смоленск, но, не достигнув желаемого, переметнулся на сторону Сигизмунда, предложил свои услуги, обещая снова привести Смоленск под власть короля и подвести на погибель московское войско. Но он во время был разоблачён и посажен в темницу.

В битве под Оршей (8.09.1514) литовцы и поляки под предводительством князя Константина Острожского разбили войско Ивана Челядинова, но воспользоваться плодами своей победы не смогли. Заговор части смоленских бояр был пресечён наместником Василия князем Василием Васильевичем Шуйским-Немым, который перевешал всех заговорщиков и отбил нападение на город. До самого конца правления Василия III Смоленск оставался под властью Москвы.

При посредстве императора Максимилиана I в 1517 начались мирные переговоры. Сигизмунд требовал возвращения Смоленска, а Василий, со своей стороны, настаивал, чтобы не только Смоленск остался за Россией, но чтобы были возвращены Киев, Витебск, Полоцк и др. города, принадлежавшие потомкам Св. Владимира. В 1522 было заключено перемирие, подтверждённое в 1526, по которому Смоленск остался за Москвой.

Во время войны с Литвой Василий III присоединил к Москве Рязань (1521), заточив в темницу последнего великого рязанского князя Ивана Ивановича и заключив в монастырь его мать, Аграфену (Агриппину) Васильевну. Аналогично был присоединён Новгород-Северский и Стародуб (1523) путём заключения в тюрьму князя стародубского Василия Семёновича Тулупа, внука Ивана Андреевича Можайского. Как вымороченные были присоединены Калуга, Углич и Волоцкий удел.

Во время борьбы с Литвой Василий III просил помощи у Альбрехта, курфюрста Бранденбургского, и у великого магистра Немецкого ордена. Сигизмунд, в свою очередь, искал союза с крымским ханом Мехмед-Гиреем, который стремился соединить все татарские царства под своей властью и, в первую очередь, захватить Казанское царство, где в 1518 умер бездетным ставленник Москвы Мухаммед-Амин и в Казани возник вопрос о престолонаследии. По настоянию Москвы на казанский престол был возведён касимовский правитель Шах-Али хан (Шигалей).

В 1521 Сахиб-Гирей с помощью старшего брата Мехмед-Гирея, захватил Казань, прогнав Шах-Али хана, после чего бросился опустошать Нижегородскую и Владимирскую области, а Мехмед-Гирей напал на южные пределы Московского государства. Московское войско, выставленное против крымского хана под начальством брата великого князя Андрея и боярина князя Дмитрия Бельского, бежало. Великий князь по примеру своих предков покинул столицу и ушёл в Волок Ламский собирать силы: в столице он оставил начальствовать крещеного татарского царевича Петра, своего зятя. Сахиб-Гирей дошёл до самой Москвы, однако город брать не стал, ограничившись разорением окрестностей и обязательством выплачивать дань, какую прежде платили Орде. Получив выкуп татары ушли, но у Переяславля-Рязанского тамошний воевода Иван Васильевич Хабар-Симский хитростью овладел грамотой, в которой Васлий III обязался платить дань крымскому хану. Крымские татары набрали много пленников и продавали их в Кафе. То же делали и казанцы, которые продавали толпы русских невольников в Астрахани.

Эти поражения побудили Василия прекратить войну с Литвой, и в марте 1522 было заключено перемирие на пять лет без отпуска пленных. В 1526 это перемирие было продолжено до 1533. Пленники обеих сторон оставались в неволе, носили цепи и питались Христовым именем.

В 1523 Сахиб-Гирей ушёл в Крым, где после смерти Мехмет-Гирея, убитого нагаями, царствовал его брат Саадет-Гирей. Казанцы возвели на престол их 13-летнего брата Сафа-Гирея и предложили Москве мир. Василий был вынужден принять его, но в то же время он предпринимал меры к стеснению Казани. Он построил в казанской земле в устье реки Суры крепость Васильсурск и, чтобы ослабить благосостояние Казани, завёл ярмарку близ монастыря Макария Унженского, приказав русским купцам съезжаться туда вместо Казани, куда они прежде ездили на летнюю ярмарку.

К этому времени у Василия возникли личные проблемы. Ему исполнилось уже 46 лет, а княгиня Соломония не могла родить наследника. Вследствие бездетности Соломонии престол после его смерти должен был перейти к брату Юрию (1480-1536), удельному князю Дмитровскому, а это грозило окружению великого князя потерей не только влияния, но даже жизни. Поэтому решение о разводе было с радостью поддержано боярской думой, но не нашло поддержки среди церковных иерархов. Выступавшие против расторжения брака Вассиан Патрикеев, митрополит Варлаам и преподобный Максим Грек были сосланы, причём митрополит впервые в русской истории был лишён сана. В ноябре 1525 Соломония была насильно пострижена в Московском Богородице-Рождественском монастыре под именем Софии и была отправлена в Суздальский Покровский монастырь (где умерла 18.12.1542).

Существует предание, что во время пострига Соломония была беременна и уже в монастыре родила сына Георгия, ставшего впоследствии знаменитым разбойником Кудеяром. Народу не нравился новый брак Василия, а потому легко выдумалось то, что желалось. Этой историей очень интересовался Иоанн Грозный (ведь сын Соломонии оказался бы его старшим братом и более законным наследником).

Уже в январе 1526 Василий женился на Елене Глинской, племяннице знаменитого князя Михаила Глинского. Елена была очень красива и воспитана в иноземных традициях и, вероятно, тем самым пленила князя. Чтобы понравиться ей, Василий даже совершил немыслимый для русского человека того времени поступок — сбрил бороду. Василий, женившись на Елене, склонялся к сближению с Западом и к усвоению его обычаев.

Это возбудило в Риме надежду присоединения русской церкви. Папа Климент VII отправил к Василию послом одного генуэзца, капитана Павла, который ранее был в Москве по торговым делам. Его занимала мысль найти сообщение Европы с Индией через области московского государства с целью подорвать торговую монополию португальцев, которые, после открытия пути в Индию вокруг Африки, снабжали из своих рук всю Европу индийскими товарами. Этому-то капитану Павлу Папа Климент VII дал свою грамоту к Василию, в которой убеждал присоединиться к римской Церкви и заключить с римским двором дружеский союз, обещая королевский титул, регалии и помощь против неверных. В ответ Василий изъявлял желание быть с Папой в дружественном союзе, воевать вместе с христианскими государями против неверных, но ничего не говорил о вере — не изъявлял желания соединения, однако и не отвергал предложения и давал свободный пропуск на московскую землю подданным всех европейских христианских государей.

Несмотря на брак Василия с Еленой, дядя её, Михаил, ещё некоторое время сидел в тюрьме и был освобождён только по усиленной просьбе великой княгини. Но зато вскоре после освобождения он сделался приближённым человеком Василия. Великая княгиня всё более и более овладевала своим супругом; но время проходило, а желанная цель Василия — иметь наследника, не достигалась. Выло опасение, что и Елена будет также бесплодна, как Соломония. Великий князь вместе с женой совершал путешествия по разным русским монастырям. Во всех русских церквах молились о чадородии Василия. Наконец 25.08.1530 родился первенец, которого назвали Иоанном в честь ближайшего ко времени его рождения праздника Усекновения главы Иоанна Предтечи. Мамкой к новорожденному царевичу была приставлена боярыня Аграфена Челяднина, родная сестра князя Ивана Фёдоровича Овчины-Телепнёва-Оболенского, который всё больше входил в милость и получил важный сан конюшего. Через два года после рождения Иоанна Елена родила другого сына, Юрия, оказавшегося слабоумным.

В последние годы царствования Василия Казань снова отдалась под прежнюю власть Москвы. Сами казанцы выгнали Сафа-Гирея, заклятого врага Москвы, и изъявили желание принять царя от руки московского государя, но просили не посылать к ним прежнего, Шах-Али хана, опасаясь от него мести за изгнание. Василий Иванович в 1531 послал им в цари его брата 16-летнего касимовского правителя Джан-Али хана (Еналей), а Шах-Али хану дал Каширу и Серпухов, но в январе 1532, за сношения с Казанью без его ведома, государь лишил Шах-Али хана этих городов и сослал вместе с женой на Белоозеро, где велел держать под стражей.

Изгнание Сафа-Гирея из Казани усилило неприязненные отношения с Крымом, где царствовал его брат Сахиб-Гирей, бывший некогда царём в Казани. В 1533 крымцы сделали набег на пределы московского государства, но были отбиты. Против них отличился Иван Овчина-Телепнёв-Оболенский.

В 1533 Василий серьезно заболел. По дороге из Троицкого монастыря в Волок Ламский у него на бедре образовался нарыв. В конце ноября совсем обессилевший князь остановился в селе Воробьеве близ Москвы, написал завещание, благословил своего сына Иоанна на великое княжение и 3.12.1533 скончался, приняв перед смертью монашество под именем Варлаама. Он был похоронен в Архангельском соборе Московского Кремля.

В царствование Василия III получила развитие идея Москвы как "Третьего Рима", выдвинутая несколько ранее митрополитом Зосимой и развитая в посланиях старца Филофея к великому князю. После подписания Флорентийской унии в 1439 и падения Константинополя в 1453 именно Москва стала рассматриваться как преемница Древнего ("Первого") Рима и Константинополя ("Второго Рима"), как оплот истинной веры. Впоследствии эта теория оказала сильное влияние на политику России, сопротивлявшейся расширению сферы влияния католического Рима и покровительствовавшей славянским государствам на Балканах.