Родился в 1445. Шестой сын первого крымского хана Хаджи-Гирея. О юности Менгли-Гирея известно мало, но есть предположения, что воспитывался он в генуэзском городе-колонии Каффе. Он знал генуэзское наречие, интересовался поэзией и историей.

После смерти его отца в августе 1466 крымские беи избрали новым ханом его старшего брата Нур-Девлета. Менгли начал борьбу за крымский ханский престол. Нур-Девлет опирался на поддержку ханов Большой Орды, а Менгли пользовался поддержкой крымской знати.

В 1467 он сверг Нур-Девлета и занял ханскую столицу Кырк-Ер (Чуфут-Кале), однако вскоре Нур-Девлет вернулся и изгнал своего младшего брата-соперника. Менгли бежал в Каффу (Феодосия), где обратился за военной помощью к генуэзцам. Кроме того, крупные крымские беи во главе с Мамак-беем Ширином, недовольные политикой Нур-Девлета, также выступили в поддержку Менгли. Утвердиться на престоле Менгли смог через два года, переманив на свою сторону крымскую знать.

В июне 1468 Менгли с большой делегацией крымских беев прибыл в Каффу. Генуэзский консул Джентиле Камилла принял гостей с большими почестями. В Каффе крымские беи торжественно избрали Менгли-Гирея ханом. Вскоре Менгли с генуэзским отрядом и бейскими дружинами двинулся в поход на Кырк-Ер, столицу Крымского ханства. Нур-Девлет оборонялся, и борьба между братьями продолжалась до конца года. В начале 1469 Менгли занял ханскую столицу и изгнал оттуда Нур-Девлета, который бежал на Северный Кавказ, откуда обратился за помощью к султану Мехмеду II. Каффский консул организовал военный поход на свои северокавказские владения, во время которого Нур-Девлет был взят в плен вместе с тремя младшими братьями. Он был доставлен в Каффу и заключён под стражу. Вскоре Нур-Девлет с братьями был перевезен из Каффы в крепость Солдайю (Судак).

Менгли заключил союзный договор с Каффой и княжеством Феодоро (Готия), направленный против Османской империи. Летом 1469 в окрестностях Каффы появился турецкий флот под предводительством Якуб-бея. Турки-османы высадились под крепостью, сожгли несколько селений и захватили пленных. В ответ Менгли отправил письмо Мехмеду  II, в котором заявлял: "Ущерб, причинённый Каффе, это ущерб, причинённый мне".

Осенью 1473 скончался крупный крымский мурза Мамак-бей, глава рода Ширин. На вакантный пост стали претендовать его младшие братья Кара-Мирза и Эминек. Кара-Мирза находился в родстве с ханским братом Айдером и пользовался влиянием при дворе Менгли. Эминек обратился за помощью к генуэзцам, которые убедили Менгли назначить новым ширинским беем Эминека, а не Кара-Мирзу. Вскоре отношения между ханом и ширинским беем обострились из-за того, что Эминек безуспешно просил, чтобы хан Менгли отдал ему в жёны свою мать, вдову Хаджи-Гирея.

Вскоре на титул ширинского бея стал претендовать Шейдак, сын Мамака. Вначале Шейдак обратился за помощью к генуэзцам, но те не смогли ему помочь. Тогда Шейдак отправился в Большую Орду, где добился поддержки со стороны Ахмата, стремившегося вернуть Крымский Юрт под свою верховную власть. Менгли отстранил от бейского поста Эминека, который бежал из Крыма на Северный Кавказ. По приглашению Менгли из Орды в Крым вернулся Шейдак, которому хан пообещал пост бея. На самом же деле Менгли, опасавшийся вторжения хана Большой Орды, просто выманил Шейдака из донских степей в Крым.

В феврале 1475 Менгли с братом Айдером и ширинскими мурзами прибыл в Каффу, где планировал утвердить Кара-мирзу в должности бея. Однако под давлением генуэзцев он вынужден был назначить главой Ширинов Шейдака.

В марте 1475 крупные крымские беи на собрании в столице низложили Менгли, который укрылся у генуэзцев в Каффе. Новым крымским ханом был избран Айдер, старший брат Менгли. Между тем Эминек, недовольный своим изгнанием, отправил письмо в Стамбул, прося султана Мехмеда предпринять поход на Каффу, обещая туркам свою помощь в завоевании генуэзских колоний в Крыму. После свержения Менгли Эминек вернулся в Крым, получил назад титул ширинского бея и занял видное положение при дворе Айдера. Они совершили совместный набег на пограничные литовские владения. Шейдак-мурза был отстранён от должности и бежал в Каффу. Весной ширинские мурзы с татарским войском осадили Каффу, требуя от генуэзцев выдачи беглеца.

В мае 1475 Мехмед II организовал большой военный поход на генуэзские владения в Крыму. Турецкий флот под предводительством великого визиря Гедик Ахмед-паши 31 мая появился под стенами крепости. Турецкое войско высадилось на берег, где к нему присоединился Эминек-бей с татарской конницей. Турки-османы при поддержке татар осадили Каффу и стали обстреливать город из артиллерии. Во время осады Каффы Менгли сражался на стороне своих союзников-генуэзцев. С 1,5 тыс. отрядом своих сторонников он выступил из Каффы, но не устоял против превосходящих сил турецкой армии и отошёл обратно в крепость.

6.06.1475 Каффа капитулировала. Турки-османы казнили 300 генуэзцев и наложили на город огромную контрибуцию. Захватив Каффу, Гедик Ахмед-паша отправил армию на завоевание остальных генуэзских крепостей. Турки взяли Солдайю (Судак), Чембало (Балаклава), Каламиту (Инкерман) и осадили готскую столицу Феодоро — Мангуп. Менгли вместе с двумя братьями был взят турками в плен и отправлен в Стамбул, где провёл в плену три года. Турки освободили из заключения в Солдайе его старшего брата Нур-Девлета, который прибыл в Кырк-Ер и занял ханский престол. Беглый Шейдак-мурза был схвачен в Каффе и убит по приказу Эминека. В декабре 1475 после 5-мес. осады турки-османы взяли штурмом и разрушили Мангуп. Нур-Девлет, вернувший себе ханский престол, признал себя вассалом и данником османского султана.

В 1476 против Эминека поднял мятеж его младший брат Хаджике, который бежал в Большую Орду и обратился за помощью к Ахмат-хану. Ахмат, стремившийся подчинить своей верховной власти все осколки некогда могущественной Золотой Орды, организовал военный поход на Крымское ханство. Ордынское войско под командованием Джанибека (племянника Ахмат-хана) вторглось в Крым, но Эминек смог отразить вражеское нападение. Летом того же года по приказу турецкого султана Эминек во главе 10-тыс. войска предпринял поход на Молдавию, но господарь Стефан Великий дважды отразил татарское вторжение.

В это время хан Большой Орды Ахмат организовал новый поход на Крымский юрт. Джанибек с большим ордынским войском завоевал и разорил Крым. Нур-Девлет был свергнут с престола, а новым ханом Крыма стал Джанибек. Эминек, вернувшийся из Молдавии в Крым, едва не был схвачен ордынцами и укрылся в Эски-Кырыме. Джанибек назначил Хаджике своим беклярбеком.

В 1477 Нур-Девлет вернул себе ханский престол и изгнал из Крыма ордынского ставленника Джанибека. Эминек-бей, недовольный Нур-Девлетом и Айдером, отправил в Стамбул послание Мехмеду, прося его освободить из плена Менгли и утвердить его крымским ханом. Весной 1478 Мехмед освободил из плена Менгли. Он был отпущен в Крым и восстановлен на ханском престоле с условием, что отныне Крым будет находиться под верховной властью Османской империи. Менгли с турецкими янычарами приплыл в Каффу, вскоре на его сторону перешли крупные татарские беи под руководством Эминека. Менгли занял Эски-Кырым и Кырк-Ер, где был провозглашен беями новым крымским ханом.

Нур-Девлет и Айдер бежали в польско-литовские владения. Казимир поселил их в Киеве. В 1479 великий князь Московский Иоанн III смог переманить к себе на службу царевичей Нур-Девлета и Айдера. Нур-Девлет получил во владение Касимовский удел, а Айдер через некоторое время попал в опалу и был отправлен великим князем в ссылку в Белоозеро, где скончался в 1487. Другой брат Оз-Демир бежал из Крыма в Большую Орду, а оттуда перебрался в Литву. Младшие братья Ямгурчи и Мелек-Эмин остались на родине и жили в мире с ханом. Ямгурчи был назначен Менгли-Гиреем первым калгой.

Главной внешнеполитической целью Менгли после 1478 стала борьба с Большой Ордой, которая претендовала на всё "наследство" Золотой Орды. Естественным союзником в этой борьбе был великий князь Московский, из-за чего ухудшились отношения Крыма с противником Русского государства великим княжеством Литовским. Русское государство, Крымское ханство и Молдавское княжество, которое во главе со Стефаном Великим находилось на пике своего развития, составили коалицию, направленную против Литвы и Польши.

Иоанн III и Менгли заключили военно-политический договор, направленный против Большой Орды, великого княжества Литовского и Польского королевства. В 1480 во время "Стояния на реке Угре" Менгли совершил поход на Подолию, вынудив Казимира Ягеллона отказаться от запланированного совместно с ханом Большой Орды Ахматом нападения на Русское государство. Союзники собрали 15-тыс. войско и преследовали Ахмата от берегов Волги до Малого Донца. В январе 1481 сибирские татары и ногайцы ворвались ночью в ханский лагерь под Азовом и умертвили Ахмат-хана. Победители захватили весь ханский лагерь, жён и дочерей Ахмата, большие трофеи, пленников и множество скота. Сыновья Ахмата — Сейид-Ахмед, Муртаза и Шейх-Ахмед разделили отцовские владения и начали междоусобную борьбу за власть в Большой Орде.

Вначале царевичи Сейид-Ахмед и Муртаза вместе с отцовским беклярибеком Тимуром бежали в Крым, где беглецов встретили гостеприимно. В Большой Орде ханом был провозглашён их младший брат Шейх-Ахмед. В 1485 Сейид-Ахмед и Муртаза попытались бежать из Крыма в Дешт-и-Кипчак, Менгли бросился за ними в погоню, но смог взять в плен только одного Муртазу. Сейид-Ахмед был провозглашён ханом Большой Орды и начал войну против Менгли.

В 1486 Сейид-Ахмед и беклярбек Тимур совершили нападение на Крымское ханство, когда Менгли распустил свои основные силы. Крымский хан был разбит и, раненый, бежал в крепость Кырк-Ер. Царевич Муртаза был освобождён из плена и присоединился к старшему брату. Ордынцы безуспешно осаждали Кырк-Ер, обороной которого руководил сам Менгли. Сейид-Ахмед и Муртаза осадили и разорили Эски-Кырым (Старый Крым), вероломно обманув и перебив всех жителей. Затем царевичи с большим войском двинулись на турецкую крепость Каффу, потребовав от османского наместника Касим-паши сложить оружие и сдаться. Потерпев неудачу под Кефе, Сейид-Ахмед и Муртаза отступили из Крыма в свои улусы. Крымский хан Менгли со своими отрядами устремился в погоню за отступающей ордой и отбил всю добычу и пленников, захваченных в Крыму.

С активной поддержкой Москвы крымские войска под предводительством Менгли и его сыновей совершали многочисленные грабительские походы на польско-литовские владения. В сентябре 1482 большая крымская орда осадила, взяла штурмом и сильно разорила Киев, захватив большое количество пленников. В 1484-1487 крымские татары ежегодно совершали набеги на Подолию и Молдову

В 1486 Муртаза сделал попытку свергнуть Менгли с помощью его старшего брата Нур-Девлета, который в это время был посажен касимовским ханом. Муртаза направил письма Нур-Девлету и великому князю Московскому, но последний перехватил оба письма и, не желая разрывать отношений с верным союзником Менгли-Гиреем, переслал письма крымскому хану. После этого с целью предотвращения враждебных действий на южные рубежи Иоанн Васильевич выдвинул войско под командованием Нур-Девлета.

В 1489 крымская орда опустошила Подольское и Киевское воеводства. В 1490 подверглись разорению Волынское и Русское воеводства. В дальнейшем Менгли вынужден был постоянно держать своё войско на севере, чтобы защитить полуостров от ордынских вторжений. Летом 1491 ханы Большой Орды Сейид-Ахмед и Шейх-Ахмед отправили послов к Менгли-Гирею, который заключил с братьями мирное соглашение и распустил крымское ополчение по домам. Усыпив бдительность Менгли переговорами, ханы Большой Орды предприняли поход на Крымское ханство. они ворвались в Крым, опустошили северные земли ханства и отступили на Нижний Днепр.

Менгли спешно собрал своё войско для защиты границы и отправил своего брата, калгу Ямгурчи в Стамбул с просьбой о военной помощи. Другие крымские посланцы были снаряжены в Москву и Казань. Баязид II прислал на помощь своему вассалу 2 тыс. турецких янычар. С севера на улусы Большой Орды двинулись отряды под командованием касимовского царевича Сатылгана, сына Нур-Девлета, и казанского хана Мухаммед-Амина, усиленные артиллерией. Сейид-Ахмед и Шейх-Ахмед были вынуждены отступить в свои владения.

Осенью 1494 огромная крымская орда опустошила Подолию и Волынь, разгромив в битве под Вишневцем польско-литовское войско. В 1495-1499 крымские татары неоднократно разоряли Волынь, Брацлавщину, Подолье и Галицию. В 1500 крымские татары опустошили Брацлавщину, Волынь и Берестейщину, Белзскую, Львовскую, Холмскую, Люблинскую и Сандомирскую земли. Крымцы сожгли Хмельник, Кременец, Львов, Белз, Холм, Красностав, Люблин и другие города, захватив в плен 50 тыс. человек.

В 1500 сильная засуха и бескормица в Поволжье вынудила ордынского хана Шейх-Ахмеда искать более плодородные земли. Он откочевал в Приднепровье, но Менгли уже укрепил эти земли крепостями, снабжёнными турецкой артиллерией. Шейх-Ахмед пытался решить вопрос миром, но получил отказ и от Менгли и Баязида. В это время многие ордынцы, подгоняемые голодом, массово переходили на службу крымскому хану.

Зимой 1501-1502 Шейх-Ахмед стал готовиться к новому походу на Крымское ханство. Менгли, предупреждённый о готовящемся вторжении, приказал мобилизовать всё мужское население старше 15 лет. Шейх-Ахмед соединился с войском своего старшего брата Сейид-Ахмеда и при впадении реки Сосны в Дон братья построили укрепление, готовясь отразить нападение крымского хана. Однако вскоре ханы поссорились, и Сейид-Ахмед со своими отрядами отошёл к Астрахани. Баязид II предложил хану Большой Орды откочевать на Южный Буг, но турецкий посол был схвачен и убит подданными хана.

3.05.1502 Менгли со своим войском выступил в поход на Большую Орду. Шейх-Ахмед-хан со своим войском находился на реке Суле, где строил укрепления. Его подданные массово переходили на сторону крымцев. 15 июня Менгли разгромил Шейх-Ахмеда и прошёл по всем его землям, завершив поход символическим сожжением Сарая. С этого момента крымские ханы называли себя повелителями Великого улуса. Большая Орда была разгромлена и прекратила своё существование, а её последний хан Шейх-Ахмед с небольшим отрядом (300 человек) бежал в Хаджи-Тархан (Астрахань). Однако после исчезновения общего противника отношения между Крымским ханством и Русским государством стали ухудшаться.

Летом 1502 сыновья Менгли, разорили Галицию, Сандомирскую и Люблинскую земли, взяв большой "полон". Осенью того же года крымцы вторглись в Белоруссию, где разоряли окрестности Слуцка, Копыля, Клецка и Несвижа. В 1503 крымские отряды "воевали" на Подолии и Киевщине, вторгались в Белоруссию, где выжгли окрестности Новогрудка и Слуцка, но были разбиты литовцами в бою под Городком.

В 1505 сыновья Мехмед, Бити и Бурнаш во главе большой крымской орды вторглись в великое княжество Литовское. Крымские татары опустошили и разорили окрестности Минска, Слуцка, Новогрудка, Полоцка, Витебска и Друцка. Мехмед с главными силами осадил и штурмовал Минск, где смог устоять только городской замок. Крымцы захватили большое количество пленников и богатую добычу.

Летом 1506 Бити и Бурнаш вновь вторглась вглубь великого княжества Литовского. Крымцы разорили и выжгли окрестности Новогрудка, Слуцка, Лиды, Ошмян, Крево, Волковыска и Гродно. Но 6.08.1506 литовские войска разгромили татарскую орду в битве под Клёцком. В том же году другие крымские отряды опустошали Подолье и Галицию.

Осенью 1510 50-тыс. крымская орда под командованием сыновей Менгли опять вторглась вглубь великого княжества Литовского и разорила белорусские земли вплоть до Вильно. В том же году крымские татары повторили поход на литовские владения и стали разорять Киевщину, но были разбиты в урочище Рутна. Весной 1512 40-тыс. крымско-татарская орда вторглась в южные польско-литовские владения. Крымцы опустошили Подолию и Волынь. В апреле в битве под Вишневцем польско-литовские полки под командованием Константина Острожского и Николая Каменецкого разгромили превосходящие силы крымского хана.

В последние годы жизни Менгли разорвал союзные отношения с великим князем Московским Василием III и организовывал разорительные нападения на пограничные русские территории. Большую роль играли денежные подарки, передаваемые хану, его сыновьям и вельможам польско-литовскими послами. В 1507 калга Мехмед, старший сын и соправитель Менгли, возглавил первый набег на московские земли. Крымские татары вторглись в южнорусские земли и разорили окрестности Козельска и Белёва. Но 9.08.1507 в битве на Оке русские воеводы разбили татар и освободили захваченных пленников.

Летом 1509 года ногайский мурза Агиш-бей, соединившись с другими ногайскими мурзами и астраханским ханом Абд ал-Керимом, предпринял большой поход на Крымское ханство. Менгли, получив донесения о готовящемся нападении ногайских мурз, собрал огромное войско (до 250 тыс. человек) и назначил командующим своего старшего сына и калгу Мехмед. Крымская армия выступила в поход на север и скрытно подошла к месту переправы ногаев через Волгу. Крымцы внезапно напали на часть ногаев, которые уже переправились на правый берег и были не готовы к отпору. Крымские татары захватили огромное количество пленников, добычу и скот.

В 1511-1512 во время междоусобной борьбы за султанский престол между сыновьям султана Баязида II Менгли поддержал принца Селима, будущего османского султана Селима Явуза, который приехал в Крым. Менгли предоставил принцу Селиму большое татарское войско под командованием своего сына Саадета и женил его на своей дочери.

В мае 1512 сыновья Менгли, Ахмед и Бурнаш, напали на южнорусские земли, где разорили окрестности Белёва, Одоева, Воротынска, Алексина, уведя множество пленников. Навстречу им были посланы московские воеводы, но татарские отряды отступили без сражения, уводя с собой добычу, а воеводы не решились на преследование. В июне 1512 Ахмед с татарским войском предпринял новый набег на московские "украины". Крымцы ворвались в Северскую землю, где разорили окрестности Путивля, Стародуба и Брянска. В июле 1512 калга Мехмед совершил третий поход на южнорусские земли и вторгся в Рязанскую область. Крымские татары успели разорить только окраины Рязанской земли. Московские воеводы, преследуя врага, ходили за татарами за Дон до Тихой Сосны, но не смогли догнать противника. 6 октября того же года царевич Бурнаш с войском внезапно подошёл к Рязани. Крымские татары захватили острог и разграбили рязанский посад. Однако русский гарнизон отразил все вражеские приступы. Через три дня татары с большим полоном ушли в степь.

В июне 1513 крымские татары опустошили окрестности Брянска, Путивля и Стародуба. Осенью 1513 калга Мехмед во главе большой татарской орды предпринял набег на Северскую землю. В походе участвовали вспомогательные отряды литовских воевод с пушками. Северские удельные князья при поддержке московских воевод отразили вражеское нападение. В марте 1515 калга Мехмед осуществил новый поход на южнорусские владения. Крымская орда вторглась в Северскую землю, где татары вместе с литовскими воеводами безуспешно осаждали города Чернигов, Новгород-Северский и Стародуб, захватив большое количество пленников.

Менгли-Гирей скончался 17.04.1515. В это время его старший сын Мехмед с войском находился в крепости Перекоп. В течение сорока дней, пока Мехмед не вернулся в столицу, смерть Менгли держалась от жителей в тайне и он был захоронен после того, как Мехмед-Гирей прибыл в столицу и занял ханский трон.

Менгли построил в Салачике (окраина Бахчисарая) дворцовый комплекс Девлет-Сарай (не сохранился). Рядом с дворцом были построены дошедшие до нас в почти первозданном виде Зинджирли-медресе и мавзолей Хаджи-Гирея, в котором после кончины был похоронен и сам Менгли-Гирей.

Трое старших сыновей Менгли-Гирея: Мехмед, Саадет и Сахиб занимали крымский престол. Дочь Менгли-Гирея, Айше Хафса Султан стала женой турецкого султана Селима I. Таким образом Менгли-Гирей был дедом (по женской линии) султана Османской империи Сулеймана Великолепного.