Родился в 1465. Старший из восьми сыновей Менгли-Гирея. В молодости Мехмед-Гирей участвовал в многочисленных военных походах своего отца против Польши и великого княжества Литовского. Менгли-Гирей назначил Мехмеда калгой-султаном, то есть своим соправителем и наследником. Мехмед получил от отца во владение города Акмесджид (Симферополь) и Карасубазар (Белогорск).

В конце правления своего отца калга Мехмед лично руководил военными набегами на польско-литовские и московские земли. В 1505 Мехмед возглавил большой поход на литовские владения. Огромная крымско-татарская орда прорвалась в Белоруссию, где разорила окрестности Минска, Новогрудка, Полоцка и Витебска. Сам Мехмед с главными силами осаждал Минск, а его младшие братья Бити-Гирей и Бурнаш-Гирей действовали под Слуцком и Новогрудком.

В 1507 Мехмед участвовал в походе своего отца на южнорусские владения по договорённости с Литвой. Когда крымские войска уже приближались к русским окраинам, пришло известие о выступление на Крым ногайцев. Узнав об этом, Менгли-Гирей повернул войска на ногаев, поручив при этом командование Мехмеду. Мехмед же упал с коня и занемог, поэтому боевые действия ограничились несколькими стычками, после которых крымское войско вернулось домой.

В 1509 ногайцы под руководством бея Агиша планировали большой поход на Крым. Менгли-Гирей собрал огромную армию (250 тыс. человек), командование которой было поручено Мехмеду. Вместе с ним выступали карачибеки основных крымских родов. Армия смогла внезапно напасть на ногайцев, когда они только наполовину переправились через Волгу и только готовились к походу. Разгром ногаев был полный. Были захвачены люди, скот, имущество. В 1510 Мехмед вновь возглавлял успешный поход на ногаев.

В июле 1512 Мехмед совершил набег на южнорусские земли, но был выбит московскими воеводами из Рязанской области. Осенью 1514 калга во главе татарского войска предпринял набег на Северскую землю, но вновь был отражен. В марте 1515 Мехмед вместе с литовскими воеводами осуществил новый поход на Северскую землю. Татарско-литовские войска безуспешно осаждали города Новгород-Северский, Стародуб и Чернигов, захватив большое количество пленников.

Когда умер его отец (17.04.1515), Мехмед с войском находился в крепости Перекоп. В течение сорока дней, пока Мехмед не вернулся в столицу, смерть Менгли-Гирея держалась от жителей в тайне и был захоронен после того, как Мехмед прибыл в столицу и занял ханский трон.

Заняв ханский престол, Мехмед назначил калгой своего младшего брата Ахмед-Гирея Хромого, который вскоре поднял мятеж. Вначале Ахмед-Гирей ушёл из Крыма в свой улус — Ак-Чакум (Очаков), который передан был ему в удельное владение. Оттуда Ахмед стал совершать набеги на пограничные литовские земли. Мятежный калга вступил в переписку с великим князем Московским Василием III, обсуждая с ним планы завоевания Киева и Вильно. Кроме того, Ахмед отправил своего старшего сына Геммета-Гирея в Стамбул, прося военной помощи у османского султана в борьбе против старшего брата.

Весной 1519 Мехмед отправил своих сыновей Бахадыра и Алпа с войском за Перекоп, чтобы разгромить Ахмеда. Ахмед был настигнут в степях за Перекопом и убит. Вакантную должность калги хан передал своему старшему сыну и помощнику Бахадыру-Гирею. После того, как весной 1523 Бахадыр стал ханом Астрахани, на освободившееся место калги был назначен другой сын хана Алп-Гирей.

Главной заботой хана на протяжении всего его правления являлась внешняя политика. После разгрома его отцом Большой Орды, реальной выглядела задача объединения под властью Крыма осколков окончательно распавшейся к тому времени Золотой Орды.

В 1519 в результате казахского нашествия Ногайская Орда была разбита, а её знать и многие улусы бежали на запад во владения крымского хана. Ногайский бий Шейх-Мухаммед отправил посольство к крымскому хану Мехмед-Гирею, прося у него убежища в крымских владениях. Ногайская знать признала свою зависимость от Крыма. Ногайцы переправились на западный берег Волги и поселились во владениях крымского хана. В 1521 скончался казахский хан Касым, и казахи, лишившись вождя, были вытеснены ногайцами, вернувшимися на свои земли между Волгой и Эмбой, но клятвы присяги ещё не были забыты и крымский хан мог считать своими владения далеко на восток от Волги. Мехмед стремился объединить под своей властью все улусы некогда могущественной и обширной Золотой Орды.

В декабре 1518 скончался бездетный казанский хан Мухаммед-Амин, ставленник Москвы. Весной 1519 Василий III посадил на ханский престол в Казани своего ставленника, касимовского царевича Шах-Али, которого сопровождал русский военный отряд. Казанские мурзы были недовольны прорусской политикой Шах-Али и организовали против него заговор. В том же 1519 казанские мурзы отправили посольство в Крым, прося Мехмед-Гирея дать им в ханы одного из своих братьев. Весной 1521 Мехмед-Гирею удалось возвести на казанский ханский престол своего младшего брата Сахиб-Гирея. Сахиб с небольшим отрядом прибыл из Крыма в Казань, где местные мурзы возвели его на ханский престол. Московский ставленник Шах-Али был свергнут с престола и бежал из Казани в русские владения.

Летом 1521 Мехмед, договорившись о совместных действиях с Сахиб-Гиреем, предпринял большой военный поход на Русское государство. В июле 100-тыс. татарское войско, поддержанное ногайцами и литовскими отрядами, вторглось в южнорусские земли и стала быстро продвигаться вглубь великого княжества Московского. Русские воеводы, стоявшие с полками на берегах реки Оки, были разгромлены превосходящими силами татарского войска. В конце июля крымский хан переправился через Оку под Коломной и двинулся на Москву, разоряя русские города и селения. Одновременно казанский хан Сахиб со своим войском напал на восточные московские владения, где захватил и разорил города Нижний Новгород и Владимир.

Под Коломной крымский и казанский ханы объединили свои силы и совместно выступили к Москве. Василий III поспешно выехал из столицы в Волоколамск, чтобы собирать большую рать. 1.08.1521 Мехмед и Сахиб подступили к Москве. Союзники не стали осаждать хорошо укрепленную русскую столицу. Татары рассеялись по близлежащим волостям и селениям, грабя, пленяя и убивая местное население. Московские вельможи во главе с крещенным казанским царевичем Петром (Худай-Кулом), укрывшиеся в столице, вынуждены были выдать хану от имени великого князя Василия III грамоту, в которой Русь обязывалась выплачивать Крымскому ханству дань в том объёме, в котором платилась дань Золотой орде. 12 августа Мехмед, получив информацию о подходе к Москве русских войск, начал своё отступление. По пути крымцы и ногайцы опустошили коломенские, боровские, каширские и рязанские волости. Сам Мехмед по предложению литовского воеводы Евстафия Дашкевича даже осадил Рязань, но был отбит русским гарнизоном. У Переяславля-Рязанского тамошний воевода Хабар-Симский хитростью овладел грамотой, в которой Васлий III обязался платить дань крымскому хану. Во время набега крымцы, казанские татары и ногайцы захватили огромное количество пленников.

В конце 1522 Мехмед выступил в поход на Хаджи-Тархан (Астрахань). Ногайские мурзы Агиш и Мамай со своими силами присоединились к Мехмед-Гирею. Войны, собственно, не было, Хаджи-Тархан был сдан без боя, а хан Хусейн бежал из своей столицы. Весной 1523 Мехмед провозгласил в Хаджи-Тархане новым ханом своего старшего сына и калгу Бахадыр-Гирея. Ногайские мурзы-союзники Мамай и Агиш, опасавшиеся усиления могущества Мехмед-Гирея, составили заговор и решили его убить.

Самонадеянный крымский хан распустил свою армию и остался в Астрахани с небольшим отрядом. Крымский хан и Бахадыр были выманены из города ногайскими мурзами и убиты вместе со своей свитой и охраной. Урак-мурза по прозвищу Дели (Бешеный), племянник Мамая, лично умертвил самого хана и его сына. Ногайцы внезапно напали и разгромили крымское войско, остатки которого рассеялись по степи. Смогли спастись только два ханских сына — Газы и Баба, которые с 50-ю мурзами прибыли в Крым. За этим последовало разрушительное нашествие ногаев в Крым. Ногайские отряды разорили и опустошили весь полуостров, но не сумели взять городов. Преемником Мехмед-Гирея на крымском ханском троне стал его сын Газы-Гирей. Другой его сын Ислям-Гирей тоже был крымским ханом, но оба непродолжительно занимали крымский престол.

В правление Мехмед-Гирея испортились до этого бывшие обычно дружественными отношения Крыма с Москвой, поскольку Большая Орда — единственный общий противник Крыма и Московского княжества прекратила своё существование.