Мехмед родился 30.03.1432 в Эдирне. Он был четвёртым сыном Мурада II и наложницы Хюма-хатун. Когда ему исполнилось шесть лет, ребёнка отправили к руководству Манисской провинции, где он находился до августа 1444.

Летом 1444 Мурад II решил отойти от дел и передал бразды правления Мехмеду. Но вскоре венгерский король Уласло I нарушил договор и начал военные действия. 10.10.1444 в сражении у Варны османы под командованием Мурада II наголову разбили христианское войско. В этой битве король Уласло I погиб.

Весной 1446 Мурад II с личной охраной в несколько тысяч войск перешёл границы Румелии, получил там поддержку от Джандарлы Халиль-паши и повторно воссел на свой престол.

Мехмед, сломленный протестом армии, был вынужден оставить Эдирне, и, вместе с учителями и приближёнными, вернуться в Маниссу. Будучи правителем Маниссы во второй раз в течение пяти лет, он приступил к совершенствованию своего образования. Здесь он стал интересоваться метафизикой, с целью познания тайны мироздания, жизни и смерти.

Между 1448-1450, Мехмед, по приказу отца, был участником Албанской экспедиции. В 1449 и 1451 османские армии были разбиты Георгием Кастриоти по прозвищу Скандербег, который впоследствии был признан Мехмедом в качестве правителя Албании.

После смерти Мурада II Мехмед во второй раз взошёл на трон. Придя к власти он стал готовиться к захвату Константиноволя. В течение 1451 были заключены краткосрочные мирные договоры с венграми и венецианцами. Летом 1452 османские инженеры возвели на европейском побережье Босфора, в одном из самых узких мест, мощную крепость Румели-Хиссар. С другой стороны пролив уже стерегла выстроенная при Баязиде I цитадель Анатоли-Хиссар. Теперь батареи турок держали под прицелом весь Босфор, и ни один корабль без ведома султана не мог пройти к Константинополю из Черного моря. Геллеспонт (Дарданеллы) стерёг мусульманский флот.

Во Фракии вовсю шла подготовка к штурму греческой столицы. В мастерской близ Адрианополя венгр по имени Урбан, не согласившийся в своё время остаться на службе у нищего василевса, делал султану пушки. В начале 1453 была готова самая большая бомбарда, способная палить каменными ядрами в 1200 фунтов (ок. 400 кг)! Для передвижений этого монстра требовались две сотни людей и шестьдесят пар волов. Своими размерами и калибром она превосходила знаменитую Царь-пушку.

К середине марта огромная турецкая рать была готова. Эскадра в несколько сот военных и вспомогательных кораблей ждала только приказа выйти в море. Месемврия, Анхиал и Виза без особого труда были покорены султаном; из фракийских городов под властью Константина XII Палеолога остались только Силимврия и Эпиваты.

29.05.1453 после 53-дневного сражения Константинополь был захвачен. Византийский император Константин XII Палеолог погиб в бою. Потери Мехмеда были значительны и победа досталась только благодаря численному перевесу турецкой армии. Султан вместе с огромным войском вошёл в Константинополь и первым делом издал декрет о "предоставлении свободы всем, кто остался в живых".

Для сохранения культурных ценностей Константинополя Мехмед принял ряд серьёзных мер и решил создать здесь надёжную, укреплённую монополию. С этой целью он стал налаживать связи с духовными лицами, настоятелями и руководителями христианских церквей и миссий. Одновременно с этим он приказал Заганос-паше взять Галату. Таким образом берега Золотого Рога (Халича), были воссоединены под одним правлением. Здесь он спланировал создание нового торгового района.

Взятие Константинополя изменило отношение к Мехмеду. Венецианцы и генуэзцы заключили с Османской империей договоры, предусматривающие взаимную торговлю и доверие.

В 1454-1455 в двухразовом походе была взята Сербия. В январе 1457 сербский деспот Лазарь Бранкович с условием ежегодной выплаты дани, стал вассалом Османской империи.

В 1456 были присоединены острова в Эгейском море: Тамоз, Имроз, Семендре и Лемнос. Одновременно с этим Мехмед организовал экспедицию на Белград, у стен которого войска воеводы Трансильвании Яноша Хуньяди разгромили османскую армию, чем задержали продвижение турок в Венгрии на 70 лет.

В 1457 Мехмед боролся с греческими восстаниями. В это же время им был нарушен договор с венецианцами, в результате чего османы заняли Патрас и Коринф, которые он объединил с Теселье и отдал во владение Акынджы Турхан-бею. Поход на Морею продолжался до конца 1458. В 1460 султан совершил второй поход на Морею. Деспот Димитрий II Палеолог сдался в плен, а его брат Фома, передав императорский герб Великому князю Московскому Иоанну III, бежал в Италию.

В 1460, будучи недоволен данью, которую платили генуэзцы и Трапезундская империя, Мехмед подготовил поход и взял Амасру, находящуюся на западных берегах Чёрного моря. Вслед за этим у Исфендиярогулларов был отнят Синоп, а у Понтоса — Трапезунд. Местное население оккупированных территорий было переселено в Константинополь, а на освободившиеся территории были поселены тюркские крестьяне.

В 1462 Мехмед выступил в поход на Валахию. Воевода Валахии Влад III Дракула по прозвищу Цéпеш (Колóвник), полученному им за жестокость в расправе с врагами и подданными, которых сажал на кол, 17.06.1462 предпринял необъявленную "Ночную атаку" на турецкие войска, в результате чего турки были разгромлены и им пришлось отступить.

Несмотря на все трудности, Махмуд-паша подавил народные волнения, имевшие место в Морее в 1463, и отправил большинство греков в Константинополь. Мехмед, дойдя до границ Венгрии, вернул отнятые ею земли Османской империи, а в 1465 победоносно завершил поход на Герцеговину, присоединив и эту территорию к владениям империи. Второй поход к беспокойной Албании был совершён в 1466. Тогда были взяты стратегически важные крепости.

Генуэзцы, потерявшие причерноморские колонии, заключили военный договор с крымским ханом Хаджи-Гиреем, к которому присоединились Литва и Польша. В 1466 вместе с его преемником ханом Крыма Менгли-Гиреем они решили атаковать османские владения. Кроме этого, Тадж эд-Дин Ибрахим, правивший Караманом, обвинил Мехмеда в защите прав христиан, и пытался получить поддержку у мамлюкского правителя и мусульманской общины Египта, но скончался, не достигнув своей цели.

Между его сыновьями Исхаком и Пир Ахметом началась борьба за бейский титул. В этом противостоянии Мехмед принял сторону Пир Ахмета. Старший же брат Исхак обратился за помощью к Узун-Хасану, владыке Ак-Коюнлу. В 1467, завершив третий поход в Албанию, Мехмед подошёл к владениям Караманидов. Вступив в Анатолию, он занял Конью. При этом Мехмед оказал военную помощь Дилкадирогуллары, которые вели войну с Караманидами. В 1468, сдав отвоёванные территории вместе с Коньей сыну Караманской правящей иерархии — Мустафе, Мехмед вернулся в Константинополь, переименованный им в Стамбул.

Воспользовавшись случаем, в 1469 Пир Ахмет осадил Конью, а также участил набеги на Эрегли и Аксарай. Касим Караманид в 1470 подошёл к Анкаре. Недалеко от Силифке одно из воинских формирований Османской империи было разгромлено добровольцами-карамановцами, но в 1471 Гедик Ахмет-паша нанёс им сокрушительное поражение и надолго парализовал военные силы Караманидов. Узун-Хасан был вынужден вступить в сражение, но все же потерял Токат, а войска, посланные им в предместья Коньи, были наголову разбиты шехзаде Мустафой.

В результате войн с венецианцами в 1470 к владениям империи был присоединён остров Эвбея. Не смирившиеся с потерями венецанцы, осадив Анталью и Измир, учинили жесточайший разбой. Более того, продвинувшись по территории империи, они создали угрозу осады проливов и Стамбула.

На фоне этих бурных событий, в 1471 Узун-Хасан вёл многостороннюю подрывную политику. Видя, что необходимость войны с двором Ак-Коюнлу становится неизбежной, Мехмед осенью 1472 направил туда войска и попытался прервать взаимоотношения Ак-Коюнлу с венецианцами, а весной 1473 с многочисленной армией вышел в поход. Узун-Хасан, приготовивший ловушки в труднопроходимых горных проходах Восточной Анатолии, нанёс по Османским войскам тяжёлый удар. Но 11.08.1473 в битве при Отлукбели Мехмед одержал убедительную победу и, вслед за этим, продвинувшись до Себинкарахисара, взял и его. После этого Узун-Хасан предложил договор мира и родства и Мехмед принял предложение.

Решив таким образом восточную проблему, Мехмед с 1474 стал вплотную заниматься Караманидами, Крымом и проблемами Причерноморья. Для урегулирования отношений с Караманидами снова был направлен Гедик Ахмет-паша. Османские войска, направленные по суше и по морю, отогнали венецанцев от берегов и захватили крепости Эрменак, Меннан и Силивкёз. Разгромленный и бежавший Пир Ахмет погиб в горах.

Окрылённый этой победой Гедик Ахмет-паша в 1475 пошёл в поход на Крым и занял крепости Кефе, Азак, Менкур, а также берега Крыма, вызволив из плена генуэзцев хана Менгли-Гирея. Но вскоре он был вызван в Стамбул и заключён под арест за то, что напал на русских, не ставя в известность султана. В 1477 Крымское ханство стало придатком Османской империи.

Пытаясь наказать молдавского господáря Штефана III Великого, захватившего причерноморские крепости Аккерман и Килию, а также за вмешательство во внутренние дела Валахии — вассала Османской империи, летом 1474 Мехмед II направил против Молдовы войско во главе с великим визирем Хадым Сулейман-Пашой. Однако в Васлуйской битве (10.01.1475) огромное турецкое войско было разгромлено.

Вскоре Мехмед предпринял поход против венецианцев, держащих под контролем обширную территорию Албании и осадил крепости Шкодер (Ишкодра) и Круя (Акчахисар). Венецианцы предложили мир, заключённый 25.01.1479. По условиям договора Венеция вынуждена была возвратить все занятые ей албанские территории, включая Шкодер, а Османская империя отдала назад все захваченне в Морее порты. Договор также предусматривал и торговые взаимоотношения; за 10 тыс. золотых в год венецианские корабли могли пришвартовываться к причалам Османской империи и вести обоюдовыгодную торговлю.

В 1479 Мехмед объявил войну против итальянских городов-крепостей Неаполя и Милана и направил Гедик Ахмет-пашу с сильными морскими силами в Средиземное море. В результате этого похода были взяты острова Аялавра, Кефалония и Занта. Одновременно с поражением Несих-паши, осадившего Родос и вынужденного оттянуть свои силы назад, Гедик Ахмет-паша высадился на причал Пильи и 11.08.1480 взял приступом находящийся на юге Италии город Отранто.

Во время приготовления к новому походу (предположительно в Египет) Мехмед II заболел и 3.05.1481 скоропостижно скончался, как предполагалось, от пищевого отравления.

Трон, по воле отца, должен был наследовать младший сын Мехмеда II, Джем, но он был отравлен дворцовыми сторонниками его старшего брата Баязида, вошедшего на престол.