Родился в 1512. Сын царевича Мубарека-Гирея, внук крымского хана Менгли-Гирея. Мубарек участвовал в завоевательных походах османского султана Селима Явуза и погиб во время египетской кампании. Вдова Мубарека была женой хана Мехмед-Гирея, а после его смерти — Саадет-Гирея. В 1530-1532 при своем дяде, крымском хане Саадет-Гирее, царевич Девлет занимал должность калги, то есть наследника ханского престола. В 1532 после отречения Саадета и вступления на престол нового хана Девлет был заключен в темницу, где провел несколько лет. После освобождения он уехал из Крыма в Стамбул, где постепенно добился расположения османского султана Сулеймана Великолепного, который по материнской линии приходился ему двоюродным братом.

В 1551 султан назначил Девлета новым крымским ханом вместо его родного дяди Сахиба. Прежний хан был отстранён от власти и убит своим внучатым племянником Булюком, который действовал по распоряжению Девлета. Также были убиты все его сыновья и внуки. В награду Девлет назначил Булюка калгой, но затем лично его убил. Новым калгой хан назначил своего старшего сына Ахмеда, а после его гибели в 1555 калгой стал другой сын хана — Мехмед. Став ханом Девлет усмирил и объединил все бейские роды Крыма и в его правление страну не сотрясали внутренние смуты.

Девлет-Гирей известен своими многочисленными военными походами, в основном войнами с Русским государством. Он добивался восстановления независимости Казанского и Астраханского ханств, завоёванных русским царём Иоанном IV Грозным в 1552 и 1556.

Летом 1552 Девлет, пытавшийся предотвратить завоевание царём Казанского ханства, предпринял свой первый поход на Русское государство. В этом походе на Русь участвовали турецкие янычары с пушками. Вначале хан двинулся по Изюмскому шляху на рязанские места, откуда планировал подойти к Коломне. Однако узнав, что сам царь с большим войском стоит под Коломной, ожидая татар, изменил свой план и устремился к Туле. 21-22 июня крымский хан со своим войском подошёл к Туле и осадил город. Обороной города руководил тульский воевода князь Григорий Иванович Темкин-Ростовский. Грозный отправил на помощь тульскому гарнизону русские полки (15 тыс. человек) под командованием князей Щенятева и Курбского. Крымцы осадили город и стали обстреливать его из артиллерии. 23 июня тульский гарнизон, узнав о приближении посланных царём на помощь полков, предпринял вылазку из крепости и вынудил противника отступить. В сражении погиб князь Камбирдей, шурин Девлет-Гирея. Русские захватили всю турецкую артиллерию.

Летом 1555 года царь Грозный организовал военный поход на Крымское ханство. 13-тыс. русское войско под командованием воевод Ивана Васильевича Шереметева и Льва Андреевича Салтыкова выступило из Белёва в поход на крымские улусы. По пути московские воеводы узнали о том, что крымский хан с большим войском (60 тыс. человек) переправился через реку Северский Донец, намереваясь напасть на рязанские и тульские места. Под командованием крымского хана находились отряды турецких янычар и пушки. Русские воеводы, разделив свои силы на два отряда, напали на крымское войско. 24-25.06.1555 в сражении у села Судьбищи (в 150 км от Тулы) крымский хан потерпел поражение от русского войска под командованием боярина Шереметева. Татары и турки понесли большие потери, среди убитых были, калга Ахмед-Гирей и Хаджи-Гирей. В это время сам царь Грозный с главными силами русской армии выступил в Тулу, откуда планировал выступить на помощь своему передовому отряду. Опасаясь подхода русской армии, Девлет-Гирей снял осаду и ушёл в степные улусы.

В 1556 русские ратные люди и донские казаки совершили несколько набегов на турецкие и крымские владения. Были разорены окрестности Ислам-Кермена (Каховка), Ак-Чакума (Очаков) и Керчи, разбиты несколько крымских отрядов и захвачены "языки".

Весной 1557 Девлет-Гирей с большим войском в течение 24 дней осаждал и штурмовал крепость запорожских казаков на днепровском острове Хортице. Запорожские казаки под командованием князя Дмитрия Ивановича Вишневецкого отбили все атаки противника и заставили его отступить.

В январе 1558 крымский хан, узнав о походе русских войск в Ливонию, организовал большой поход на южнорусские земли. 100-тыс войско под предводительством калги Мехмед-Гирея, старшего сына хана, перешла через реку Донец, намереваясь напасть на Рязань, Тулу и Каширу. Калга дошёл до реки Мечи, где узнал о сборе русских войск на реке Оке, и отступил назад в степи. Русские воеводы преследовали татар до реки Оскол, но не смогли настигнуть противника. Летом того же года русские ратные люди и запорожские казаки под предводительством князя Вишневецкого на речных судах спустились по Днепру и дошли до Перекопа, уничтожая и крымско-татарские отряды, и поселения.

Летом 1559 князь Вишневецкий вместе с запорожцами и русскими воинами спустился на судах в низовья Дона, совершил новый рейд вглубь крымских владений и разгромил на реке Айдар крымско-татарский отряд в 250 человек. В это же время второй русский отряд под командованием Даниила Адашева спустился вниз по Днепру и разорил западное побережье Крыма. Русские разбили посланные против них крымские отряды и освободили множество русских и литовских пленников.

В мае-июле 1562 Девлет-Гирей предпринял новый поход на южнорусские земли. 15-тыс. крымско-татарское войско разорило окрестности Мценска, Одоева, Новосиля, Болхова, Черни и Белёва. Весной 1563 крымские царевичи Мехмед и Адиль, сыновья Девлета-Гирея, возглавили очередной набег на пограничные московские владения. 10-тыс. крымско-татарское войско разорило дедиловские, пронские и рязанские места.

В октябре 1564 Девлет-Гирей совершил очередное нападение на южнорусские владения. 60-тыс. крымское войско под предводительством хана и двух его сыновей напало на Рязанскую землю. Сам хан подступил к Рязани и осадил город, но русский гарнизон отбил все вражеские приступы. Крымцы сильно разорили и опустошили рязанские окрестности. Пробыв в рязанских пределах шесть дней, они отошли в степи. Осенью 1565 Девлет-Гирей с небольшим войском снова напал на южнорусские владения. 9 октября хан осадил Болхов, но в тот же день при приближении русских полков ночью спешно бежал в степи.

Летом 1569 османский султан Селим II организовал большой турецко-крымский поход на Астрахань. Из Каффы выступило 17-тыс. турецкое войско под командованием Касим-паши. На Переволоке к туркам присоединился Девлет-Гирей со своим 50-тыс. войском. Турецкое командование планировало построить канал между Доном и Волгой, перевести на Волгу корабли с пушками, затем спуститься к Астрахани и захватить город. Однако этот план не удался. Касим-паша вернул корабли с артиллерией назад в Азов, а сам вместе с ханом отправился походным порядком к Волге. 16 сентября турки и крымские татары подошли к Астрахани, но из-за отсутствия артиллерии не решились штурмовать крепость. Русский гарнизон в Астрахани был усилен людьми и имел пушки. Царь Грозный отправил на помощь Астрахани речную рать под командованием князя Петра Самёновича Серебряного-Оболенского. Вначале Девлет-Гирей с войском отступил в Крым, а 26 сентября Касим-паша приказал турецкой армии начать отступление на Дон. Во время отступления турки понесли большие людские потери.

Весной 1570 Девлет-Гирей организовал новый поход на русские владения. Войско (50-60 тыс. человек) под предводительством царевичей, калги Мехмеда и Адиля, опустошило рязанские и каширские места.

Весной 1571 Девлет-Гирей при поддержке Османской империи и по согласовании с Речью Посполитой предпринял свой знаменитый поход на московские земли, завершившийся сожжением Москвы и разорение многих южнорусских районов. Вначале хан собирался ограничиться набегом на козельские места и повёл своё войско к верховьям реки Оки. Перейдя через Оку, крымцы устремились на Болхов и Козельск. Но на пути хан принял предложение одного из перебежчиков с русской стороны идти на Москву. Изменник Кудеяр Тишенков обещал хану провести его войско через незащищенные "перелазы" в верховьях реки Жиздры, где русские воеводы не ожидали нападения. В середине мая 40-тыс. войско, обойдя русские полки, под Перемышлем перешло через реку Жиздру и двинулось по направлению к Москве. Царь, опасаясь за свою жизнь, бежал в Ростов.

Русские воеводы, князья Бельский, Мстиславский и Воротынский, узнав о вторжении крымского войска, выступили из Коломны к Москве, стараясь опередить хана. 23 мая русские полки подошли к Москве и расположились в окрестностях столицы, приготовившись к обороне. Вскоре воеводы вступили в бой с передовыми крымско-татарскими отрядами и заставили их отступить. 24 мая сам хан Девлет-Гирей с главными силами подошёл к окрестностям Москвы и стал лагерем в селе Коломенском. Хан отправил на Москву 20-тыс. войско, приказав поджечь городские предместья. За три часа русская столица почти полностью выгорела.

Девлет-Гирей с войском отступил из-под столицы на юг в направлении Каширы и Рязани, по дороге распустив часть своих отрядов для захвата пленных. В результате московского похода были убиты десятки тысяч русских, более 150 тыс. уведены в рабство. После этого Девлет-Гирей отправил к царю Иоанну Грозному посольство, требуя передачи ему Казани и Астрахани. Видя, что положение критическое, тот предложил передать Девлет-Гирею Астраханское ханство. Однако, хан отказался, считая, что теперь можно подчинить всё Русское государство.

В следующем году, получив поддержку Османской империи, Девлет-Гирей собрал для нового похода на русские земли 120-тыс. армию: 80 тыс. крымцев и ногайцев, 33 тыс. турок, 7 тыс. турецких янычар. В конце июля крымская орда подошла к Серпухову, разбила небольшие русские заставы и переправилась через реку Оку. По серпуховской дороге Девлет-Гирей двинулся к Москве. Русские воеводы, стоявшие с полками в Серпухове, Тарусе, Калуге, Кашире и Лопасне, выступили к Москве вслед за крымским войском, отрезая ему пути к отступлению. В битве при Молодях (29.07-2.08.1572) крымско-османская армия была уничтожена 25-тыс. русским войском под командованием князей Воротынского и Хворостинина. Крымцы и турки понесли огромные людские потери, был взят в плен знаменитый крымский военачальник Дивей-мурза, погиб ногайский мурза Теребердей. Среди погибших оказались сыновья хана, царевичи Шардан и Хаспулад. Ночью 3 августа крымский хан поспешно отступил на юг, преследуемый русскими отрядами. Чтобы оторваться от погони, Девлет-Гирей выставил несколько заслонов, которые были разбиты и уничтожены русскими.

Этот поход стал последней крупной военной кампанией Крымского ханства против Русского государства. В последующие годы Девлет-Гирей лично не совершал набеги на русские владения. На московские окраины нападали только его сыновья, отдельные крымские и ногайские мурзы с небольшими силами.

У Девлет-Гирея было 12 сыновей, из которых пятеро были крымскими ханами: Мехмед, Ислям, Газы, Фетих и Селямет. В конце жизни Девлета-Гирея резко обострились отношения между его старшими сыновьями, калгой Мехмедом и Адилем. Девлет-Гирей скончался от чумы 29.06.1577 и был охоронен в Бахчисарае. Ему наследовал старший сын и калга Мехмед.