Родился в 1532. Сын и наследник Девлет-Гирея.

Мехмед-Гирей участвовал в многочисленных военных кампаниях своего отца против Русского государства и Речи Посполитой. Летом 1555 Девлет-Гирей с 60-тыс. татарским войском выступил в поход на южнорусские земли. Однако царь Иоанн Грозный с большими силами стоял на границе, готовясь отразить вражеское нападение. Девлет-Гирей дошёл до Тулы и двинулся назад, но на обратном пути в битве под Судбищами (3-4.07.1555) был разбит отрядом под командованием боярина Шереметева. В бою погибли его братья — калга Ахмед и Хаджи. После этого царевич Мехмед, оставленный отцом на время похода охранять Крым, получил чин калги, соправителя и первого наследника хана.

Зимой 1558 Мехмед-Гирей во главе большой крымско-татарской орды выступил из Перекопа в поход на южнорусские земли, но выдвижение русских полков на границу заставило царевича отказаться от запланированного вторжения. Весной 1563 царевичи Мехмед и Адиль во главе 10-тыс. войска совершили новый рейд на пограничные московские владения, где разорили михайловские, дедиловские и рязанские места. В 1570 Мехмед и Адиль во главе большого войска (50-60 тыс. человек) совершили набег на рязанские и каширские места. В 1571-1572 Мехмед вместе со своим отцом участвовал ещё в двух больших походах на Русское государство.

В 1566 Мехмед с главными силами крымской орды выступил в поход на Венгрию, где вместе с турецкой армией участвовал в военных действиях против австрийских Габсбургов.

В конце правления Девлет-Гирея обострились отношения между двумя его старшими сыновьями, Мехмедом и Адилем. Между ними была "брань великая". Адиль, опасаясь своего брата, построил на реке Калмиус город Болы-Сарай, в котором поселился. Вокруг него стали группироваться ногайские мурзы, недовольные политикой крымских ханов. Только перед самой смертью Девлет-Гирей смог примирить между собой старших сыновей.

После смерти своего отца (29.06.1577) 45-летний калга Мехмед занял крымский ханский трон. Он назначил новым калгой своего брата Адиля. В том же году большая крымско-татарская орда во главе с новым ханом совершила поход на пограничные польско-литовские земли. Крымцы разорили и выжгли Волынь, получив большой выкуп от польского короля за прекращения своего похода. Во время набега крымские татары и ногайцы захватили богатую добычу, не считая королевского выкупа.

Летом 1578 османский султан Мурад III, воевавший с Сефевидами, приказал своему вассалу, крымскому хану, выступить в военный поход на Закавказье. Сам Мехмед-Гирей не принял участие в персидском походе, сославшись на нездороье. По приказу хана в поход на Закавказье выступило 20-тыс. войско под командованием Адиля, Шакай Мубарека и Газы. В ноябре 1578 крымские царевичи прибыли в Ширван, где соединились с османским военачальником Осман-пашой. Крымцы разгромили и истребили 25-тыс. иранское войско под предводительством ширванского бейлербея Арас-хана Румлу, осаждавшего Шемаху. Вслед за тем турки-османы и крымцы двинулись на юг в Муганскую степь, где опустошили кочевья кызылбашского племени румлу. Татары захватили мнжество пленников, которых отвезли назад в Ширван.

Вскоре из Карабаха в Ширван вторглась большая иранская армия под предводительством Хамзы-мирзы, которая выступила навстречу татарам. 28.11.1578 в битве в при Моллахасане, на реке Аксу, крымские татары были наголову разгромлены превосходящими силами иранской армии. Адиль-Гирей был ранен копьём, взят в плен и позднее убит. Иранцы отобрали у татар всю захваченную добычу.

Летом 1579 по султанскому приказу Мехмед-Гирей предпринял второй поход на Сефевидский Иран. 100-тыс. крымско-татарская орда прибыла в Ширван, где хан был радостно встречен в Дербенте турецким главнокомандующим Осман-пашой. Царевич Гази-Гирей, младший брат хана, разбил иранцев под Баку. Крымские татары вновь оккупировали весь Ширван. Татарские конные отряды рассеялись по всему Ширвану, разоряя и пленяя местных жителей. Иранские войска под командованием Мухаммед-халифа были разгромлены, а последний убит. Мехмед-Гирей утверждал, что пришёл мстить персам за злодейски убитого брата. Крымский хан расположился в Шемахе. Осенью крымская орда, взяв огромную добычу и уведя тысячи жителей для продажи в рабство, покинула Ширван, оставив Осман-паше небольшой татарский отряд под командованием своего младшего брата Газы-Гирея. После отступления крымского хана кызылбаши вновь овлдели Ширваном. Отступление крымского хана из Закавказья вызвало гнев султана и недовольство великого визиря.

После смерти Адиля, Мехмед назначил калгой своего старшего сына Саадета. Однако на должность калги стал претендовать его дядя Алп-Гирей, как самый старший из младших братьев Мехмед-Гирея. Алп-Гирея поддерживали младшие братья и некоторые крупные татарские беи. Мехмед приказал своему брату Алп-Гирею возглавить новый поход на Персию, но последний отказался. Тогда хан задумал убить младшего брата, отказавшего повиноваться его приказу.

Царевичи Алп и Селямет, поссорившись с ханом, бежали из Крыма в Стамбул, чтобы пожаловаться султану на действия хана. Однако во время переправы через Днепр царевичи были захвачены украинскими казаками и доставлены в Черкассы. Пленные царевичи обратились с письмом к польскому королю, прося, чтобы он или пропустил их в турецкие владения, или дал им войско и помог захватить власть в Крыму. Мехмед добивался выдачи мятежных братьев и даже предлагал казакам за выдачу царевичей 70 тыс. золотых монет и 400 атласных кафтанов. Вместе с польским посольством царевичи Алп и Селямет прибыли в Стамбул, где добились поддержки при султанском дворе. Между тем крупные татарские мурзы под руководством Али-бея Ширина перешли на сторону Алп-Гирея. Крымский хан разрешил мятежным братьям вернуться домой. Он был вынужден назначить Алпа новым калгой. Саадет, потерявший чин калги, получил должность нурэддина и стал вторым наследником хана.

В 1580 крымское войско под командованием царевичей Газы-Гирея и Сафа-Гирея вновь вторглось и разграбило Ширван, разгромив кызылбашское войско под предводительством Салман-хана, бейлербея Ширвана. При помощи крымских татар османский полководец Осман-паша выступил из Дербента и занял Баку, оставив там гарнизон. У местечка Маллахасан вновь произошла битва главных кызылбашских сил с крымскими татарами, после чего царевичи отступили в Дагестан. При приближении большой иранской армии под командованием Салман-хана османский командир Осман-паша с небольшим войском отступил в Дербент.

Весной 1581 произошёл четвертый поход крымского войска в Закавказье. Царевичи Газы-Гирей и Сафа-Гирей с татарами и турками вторглись в Ширван, где в битве между Шемахой и Шабраном были разгромлены иранским войском под предводительством ширванского бейлербея Пейкер-хана. Газы-Гирей, лично возглавивший атаку, был взят в плен.

Летом 1582 османский султан Мурад III в очередной раз потребовал от крымского хана выступить в поход на Сефевидский Иран. Мехмед-Гирей созвал на совет всех татарских беев и мурз, которые высказались против нового персидского похода. В конце 1583 из Ширвана в Кефе (до захвата османами Каффа — Феодосия) прибыл с войском турецкий военачальник Оздемир-оглу Осман-паша. Султан приказал ему арестовать мятежного крымского хана и доставить его в Стамбул. Крымский хан пригласил турецкого пашу на переговоры в Эски-Кырым (Старый Крым), но последний отказался туда прибыть.

В следующем году Мехмед, собрав 40-тыс. войско, двинулся в поход на Кефе и блокировал город. Калга Алп-Гирей, враждовавший со страшим братом и претендовавший на ханский престол, перешёл на сторону Осман-паши и прибыл в Кефу. Осман-паша заявил крымским беям, что их новым ханом будет Алп-Гирей, а мятежный Мехмед-Гирей будет низложен. Однако крымские беи сохранили верность своему законному хану. Только кефинский муфтий, к которому обратился за поддержкой Мехмед-Гирей, вынес своё решение не в пользу крымского хана.

Весной 1584 Мурад III низложил Мехмеда с престола и назначил новым крымским ханом его младшего брата Исляма, длительное время проживавшего в турецких владениях. В мае того же года Ислям-Гирей с отрядами турецких янычар приплыл в Кефе. Мехмед попробовал организовать сопротивление, но армия перешла на сторону нового правителя. Крымские беи во главе с Али-беем Ширином не рискунли противиться султанскому указу и перешли на сторону нового хана. Верность Мехмеду сохранили только ногайские мурзы из рода Мансуров.

Лишившись поддержки знати и войска, Мехмед решил бежать из Крыма в Ногайскую орду, чтобы там собрать новые силы для продолжения борьбы за власть. Вместе с сыновьями Саадетом, Мурадом и Сафой, сопровождаемые мансурскими беями, он бежал из-под Кефе. В погоню за ханом бросились его младшие братья, царевичи Алп, Селямет и Мубарек с татарскими отрядами. В окрестностях Ор-Капы (Перекоп) Мехмед был настигнут и убит своим братом, калгой Алп-Гиреем. Тело покойного крымского хана привезли в Крым и похоронили в дюрбе в Эски-Юрте (Судак).

Мехмед-Гирей II отличался тучным телосложением, за что получил прозвище Семин (Жирный или Тучный).