Родился ок. 1150. Сын Мстислава Изяславича Волынского (впоследствии великого князя Киевского) и Агнешки, дочери Болеслава Кривоустого. В крещении — Борис. Первоначальное воспитание получил при дворе польского короля Казимира II и был образованнее многих русских князей.

В 1168 Роман сел на новгородское княжение. В том же году совершил удачный поход под Торопец, а в следующем году отразил союзных князей, явившихся под Новгород во главе с Андреем Боголюбским.

После смерти отца в 1170 Роман вынужден был уйти из Новгорода и вокняжился во Владимире-Волынском и в течение 15 лет занимался "устроением" и защитой своего княжества от ятвягов и литовцев. Он расстроил и значительно укрепил прежде небольшой Владимир-Волынский, превратив его в один из красивейших городов южной Руси. При нём в городе началось каменное строительство.

В 1188, пользуясь беспорядками в Галицкой земле и недовольством народа своими князьями, Роман занял Галич, оставив во Владимире своего брата Всеволода Мстиславича. Вскоре, однако, прежний галицкий князь Владимир Ярославич, с помощью венгров, прогнал его из Галича.

После неудачных попыток овладеть Галичем в союзе с Рюриком Ростиславичем, Роман в 1194-1195 получил от своего тестя, великого князя Киевского Рюрика, вначале Торческ, затем Треполь, Корсунь, Богуслав и Канев, а от брата Всеволода, испуганного угрозами Рюрика — Владимир-Волынский.

Через семь лет Роман вынужден был уступить свои уделы Всеволоду Юрьевичу и бежал в Польшу за помощью. С 1195 его союзником был польский князь Лешек Белый, которому Роман пришёл на помощь в битве на Мозгаве (13.09.1195), в которой был побеждён Мешко Старый. В этой битве между претендентами на польскую корону Роман сыграл главную роль и был ранен.

По возвращении Роман получил от великого князя небольшой удел, но, недовольный этим, вступил в союз с Ольговичами и вместе с ними опустошил в 1196 киевскую землю. В том же году Роман напал на ятвягов, мстя им за набег на его владения (Перемильск и Каменец).

В 1199, несмотря на упорное сопротивление бояр-галичан, Роман захватил, после смерти Владимира Ярославича, галицкое княжение, пользуясь помощью польского короля Лешка Белого. Одних галицких бояр он уничтожил, других изгнал из Галича, а боярские земли конфисковал. После захвата Галича, галицкая и волынская земля стали едины. Роман Мстиславич Галицкий стал первым князем Галицко-Волынским. В его руках оказались огромные территории, и таким образом он стал сильнейшим князем в южной Руси.

В 1201 Роман пошёл войной на своего тестя Рюрика Ростиславича, мстя за прежние обиды и "много сотворил зла". Захватив Киев Роман посадил там княжить Ингваря Ярославича. Зимой 1204, возвращаясь из успешного совместного похода против половцев, Роман захватил Рюрика и постриг его в монахи, вместе с женой и дочерью (своей бывшей женой), присоединив к своим владениям и киевское княжество. Сын Рюрика, Ростислав вскоре был им отпущен из плена на киевское княжение.

В 1205 Роман по какой-то причине разорвал многолетний союз с Лешеком Белым и его братом Конрадом, вторгся в Малую Польшу, взял два города и остановился на реке Висле близ города Завихоста. Здесь, отъехав с малым отрядом от главных сил, Роман неожиданно был атакован поляками и 19.06.1205 погиб в бою.

Смерть Романа произвела большое впечатление и имела важные последствия. Тотчас же в Галицкой земле начались продолжительные усобицы, продолжавшиеся с перерывами 40 лет. Особенно тяжела была его потеря для Волыни, лишившейся в нём лучшего защитника от ятвягов и литовцев. Последних, по преданию, он запрягал в плуги вместо волов, откуда и поговорка: "Романе, Романе, худым живеши, Литвою ореши".

Роман мог стать первым королём Галицким. Папа Иннокентий III предлагал ему королевскую корону при условии, что Роман примет католичество. Однако Роман отказался и сохранил православную веру.

Роман Мстиславич был женат дважды. С первой женой (с 1170) Предславой, дочерью Рюрика Ростиславича, он развёлся ок. 1197, после чего женился на Ефросинье (в монашестве Анна или Мария), дочери византийского императора Исаака II Ангела. Её сестра Ирина была замужем за Филиппом Швабским.

Его дочери от первого брака: старшая, Феодора, была замужем за Васильком, сыном Владимира Ярославича Галицкого, вторая, Олёна, — за Михаилом Всеволодовичем, сыном Всеволода Чермного.

Сын Романа от второго брака, Даниил (1201-1264), князь Галицко-Волынский, стал в 1254 королём Галицким.

Его младший брат Василько (1203-1269) — князь Белзский (1207-1211), Берестейский (1208-1210, 1219-1228), Перемышльский (1209-1218), Пересопницкий (1225-1229), Луцкий (1229-1238) и с 1238 Владимиро-Волынский.