Сын князя Романа Ростиславича Смоленского и дочери Святослава Ольговича Новгород-Северского. В крещении получил имя — Борис.

В 1176 Мстислав со своими дядей Рюриком Ростиславичем и старшим братом Ярополком разделил участь поражения от половцев в битве у Ростовца.

Сидя на псковском столе, он по поручению отца удачно выступил в 1178-1179 на помощь витебскому князю Всеславу Васильковичу в защиту смоленских интересов в Полоцке против своего дяди Мстислава Ростиславича.

В 1184 Мстислав участвовал в походе против половцев, закончившемся победой на Хороле.

В 1195, когда Ольговичи организовали поход на Витебск и по пути стали разорять смоленские земли, Мстислав был послан своим дядей Давыдом Ростиславичем во главе смоленского войска против черниговцев.

Удар смолян имел успех (погиб сын Олега Святославича Стародубского Давыд), но в тыл полку Мстислава ударили союзные черниговцам полочане, и битва была проиграна, а Мстислав попал в плен и получил свободу только по усмирении Ольговичей великим князем Киевским.

В 1197 после смерти Давыда Ростиславича Мстислав сел на смоленском столе. Оберегая смоленские интересы на западе, Мстислав, по-видимому, заключил в 1207-1214 договор с ганзейскими городами.

На севере он держал через своего сына Всеволода Псков, через двоюродного брата Мстислава Мстиславича Удатного влиял на Новгород. На киевском юге Мстислав поддерживал своего дядю Рюрика Ростиславича.

В 1206 после смерти Романа Мстиславича Галицко-Волынского Мстислав принял участие в неудачном походе Рюрика на детей Романа.

Когда в 1212 Рюрик умер, Мстислав с помощью новгородского князя Мстислава Удатного сел на киевском столе, но главенствующей роли в междукняжеских отношениях не играл.

В 1223 на Киевском съезде князей он настаивал на помощи половцам против монгольского нашествия. Эта помощь в конечном итоге привела к разгрому русских войск в 1223 в битве при Калке.

В основной части битвы Мстислав не участвовал, оставаясь на правом берегу реки в укреплённом лагере, который мужественно в течение трёх дней отстаивал после бегства русских отрядов. Поверив обещаниям и клятвам противника, Мстислав сдался в плен и 2.06.1223 был варварски убит вместе с двумя своими зятьями. Вероломные победители формально сдержали слово. Пленные князья не были казнены – они погибли, раздавленные тяжестью настила, на котором пировали монголы.

После его смерти смоленский стол перешёл к его старшему сыну Святославу (ум. около 1239), а после его смерти в Смоленске сел другой его сын — Всеволод (ум. 1249).

Ещё один сын, Изяслав (1186-после 1255), князь Новгород-Северский, в 1235-1236 занимал великокняжеский стол в Киеве, но был изгнан Ярославом Всеволодовичем.

На великокняжеском столе в 1239-1240 побывал и Ростислав (ум. после 1240), ещё один сын Мстислава Романовича, но и он был изгнан Даниилом Романовичем Галицким, посадившим в Киеве своего наместника Дмитра.