Родился в 1552. Сын князя Ивана Андреевича Шуйского. Потомок младшего брата Александра Невского, Андрея Ярославича.

Борис Годунов, подозрительно относившийся к боярству, в 1585 сослал Василия Шуйского воеводой в Смоленск. В 1590 и 1600-1601 Шуйский был воеводой в Новгороде.

В 1591 он участвовал в расследовании смерти царевича Димитрия в Угличе и представил доклад, объясняющий смерть царевича случайным поранением в припадке падучей.

После поражения московского войска под руководством князя Фёдора Ивановича Мстиславского от Лжедмитрия у Новгород-Северского царь вверил ему войско, которое 20.01.1605 нанесло поражение самозванцу при Добрыничах и осадило Рыльск и Кромы.

После смерти Бориса Годунова Василий Шуйский сначала уверял народ в самозванстве нового претендента на престол, но позже (1.06.1605) утверждал, что к Москве идёт сын Иоанна Грозного, что привело к свержению сына Годунова, Фёдора, и признанию самозванца.

Однако Василий Шуйский сразу приступил к организации заговора против нового царя. Заговор был открыт и собор, состоявший из духовенства, бояр и простых людей, 30.06.1605 приговорил Шуйского к смерти, но Лжедмитрий заменил казнь ссылкой, но вскоре Шуйского и его братьев простили и вернули в Москву.

Тем не менее Шуйский организовал новый заговор и 17.05.1606 Лжедмитрий был убит. В эту роковую ночь многие взялись за оружие при известии, что якобы "ляхи" бьют царя, прибежали в Кремль спасать государя, а увидев его труп, услышали, что убитый царь был обманщик, но говорят это люди, которые за минуту перед тем обманули их, призвав на спасение царя.

Этот обман, а так же то, что Василий Шуйский неоднократно менял свою позицию, исчерпало доверие к нему в народе и среди бояр. Избрание царя предстояло совершить Земскому собору, но за Шуйского в Москве стояла только незначительная партия родовитого боярства и весьма значительная в Новгороде. В остальной России его не знали, а во Пскове ненавистно было самое название его фамилии, так как ещё жива была память о жестокостях и корыстолюбии его деда, князя Андрея, наместника во время малолетства Грозного. Поэтому созыв Земского собора был не в интересах Шуйского.

Люди, боявшиеся смуты, требовали, чтобы на место низверженного патриарха Игнатия, приверженца Лжедмитрия, выбрали нового патриарха, которого думали, до избрания законным порядком царя, поставить во главе временного правительства. Но приверженцы Шуйского кричали на Красной площади, что царь нужнее патриарха. Приверженцы Шуйского "перекричали" и 19.05.1606 он был избран на престол. 1.06.1606 Василий Иванович Шуйский венчался на царство. Он венчался на царство, не дождавшись даже патриарха; его венчал новгородский митрополит Исидор, без обычной пышности.

Однако в народе царя, избранного помимо собора, не считали настоящим. Против "выкрикнутого" царя оказалось и второстепенное боярство (Романовы, Нагие, Бельские, Салтыковы и др.), которое понемногу стало оправляться от опал Бориса.

3(13).07.1606 на патриаршеский престол, вместо низверженного Игнатия, был поставлен казанский митрополит Гермоген, отличавшийся в противоположность прежнему патриарху фанатической ненавистью ко всему иноверному.

Сразу после венчания царя пошли слухи о спасении царя Димитрия в ночь на 17 мая. Василий Шуйский, чтобы опровергнуть слухи, велел с большим торжеством перенести тело царевича Димитрия из Углича в Москву, где царевича причислили к лику святых. Одновременно была разослана грамота от имени царицы Марфы, извещавшая о том, что её сын был убит в Угличе, а она признала вора сыном поневоле, потому что он угрожал ей и всему её роду смертным убийством. Но это не подействовало: опасные слухи о спасении царя не только нe прекратились, но ещё усилились. В мае-июле 1606 в Москве вспыхивали народные волнения и Шуйскому пришлось успокаивать чернь, которую поднял против него воевода Пётр Никитич Шереметев.

В Северской земле движение носило социальный характер и было направлено против бояр. Во главе движения были князь Григорий Петрович Шаховской и его "большой воевода" Иван Болотников, которые призывали народ на борьбу с боярством, подавая надежду на социальные перемены. Имя царевича Димитрия было только предлогом.

Во главе рязанского ополчения стали Григорий Сунбулов и братья Ляпуновы, Прокопий и Захар, а тульское ополчение двинулось под начальством боярского сына Истомы Пашкова. Болотников разбил царских воевод и тоже двигался к Москве. По дороге он соединился с дворянскими ополчениями, вместе с ними подошёл к Москве и остановился в селе Коломенском.

Положение Шуйского стало крайне опасным. Почти половина государства поднялась против него, мятежные силы осаждали Москву, а у него не было войск не только для подавления мятежа, но и для защиты Москвы. К тому же мятежники отрезали поставки хлеба и в Москве начался голод.

И только разногласия между мятежниками спасло Шуйского. Когда дворянство узнало о целях Болотникова и его армии, оно немедленно отдалилось от них. Сунбулов и Ляпуновы, хотя и ненавидели установившийся в Москве порядок, предпочли Шуйского и явились к нему с повинной. За ними на сторону царя стали переходить и другие дворяне.

Болотников бежал сначала в Серпухов, затем в Калугу, из которой перешёл в Тулу, где засел вместе с казачьим самозванцем Лжепетром. Этот новый самозванец появился среди терских казаков и выдавал себя за сына царя Фёдора Иоанновича, в действительности никогда не существовавшего.

Летом 1607 Шуйский с огромным войском лично пошёл на Тулу и осадил её, усмиряя по пути города и уничтожая мятежников. Осада Тулы затянулась; её удалось взять только 10.10.1607, когда устроили плотину на реке Упе и затопили город. Лжепетра повесили, Болотникова отправили в Каргополь, где 18.10.1608 он был ослеплён и утоплен в проруби. Князя Шаховского, бывшего с Болотниковым, сослали на Кубенское озеро в Спасо-Каменный монастырь. Однако вместо того, чтобы идти и усмирять северские города, где мятеж не прекращался, Шуйский распустил войска и вернулся в Москву праздновать победу.

Вместо повешенного Лжепетра явилось сразу несколько царевичей. В Астрахани появился царевич Август, называвший себя сыном царя Иоанна Васильевича от жены Анны Колтовской; потом там же явился царевич Лаврентий, также несуществовавший сын царевича Иоанна Иоанновича, якобы внук Иоанна Грозного. В украинских городах явилось ещё восемь царевичей, называвших себя разными сыновьями царя Фёдора (Фёдор, Ерофей, Клементий, Савелий, Семён, Василий, Гаврило, Мартын). Все эти царевичи исчезли так же быстро, как появились.

В августе 1607, когда Шуйский стоял под Тулой, в Стародубе Северском появился новый самозванец — Лжедмитрий II. Скоро вокруг него образовалась сборная дружина из поляков, казачества и разных искателей наживы. В отличие от сподвижников Лжедмитрия I, это была просто шайка проходимцев, которая не верила в царское происхождение нового самозванца и шла за ним в надежде на добычу.

Весной 1608 Лжедмитрий II разбил царские войска под Болховым (10-11.05.1608) и остановился близ Москвы в селе Тушино, где и основал свой укреплённый лагерь, отчего и получил своё прозвище — "Тушинский вор". Отовсюду к нему стекались люди, жаждавшие легкой наживы. Особенно усилил нового самозванца приход к нему на службу знатного польского пана Яна Сапеги и Александра Лисовского, который играл весьма мрачную роль в истории нашего Смутного времени.

Князья и бояре, присягавшие прежде Василию Шуйскому, повалили в Тушино. Василий Бутурлин, князь Дмитрий Тимофеевич Трубецкой, князь Иван Борисович Черкасский, князья Сицкие, Засекины. Все шли с надеждой на повышение в Тушине. Но при этом москвичи оставались равнодушны к решению вопроса, какой царь возьмёт верх. Многие часто меняли свою позицию; сегодня служили в Тушине, завтра царю Василию, потом — снова Тушинскому вору и опять царю. Семьи нарочно делились: одни члены семьи были на стороне Тушинского вора, другие — на стороне царя, чтобы в случае торжества того или другого и там и тут иметь опору.

Переговоры Шуйского с Польшей шли очень медленно и наконец в июле 1608 обе стороны заключили перемирие на три года и одиннадцать месяцев, а в продолжение этого времени Польша обязалась не помогать никаким самозванцам и запретить всем полякам поддерживать Тушинского вора. Со своей стороны, царь Василий отпускал всех задержанных поляков, с условием, чтобы они не сносились с теми из своих соотечественников, которые находились в тушинском лагере.

Марина Мнишек не должна была именовать себя царицей, а Ежи (Юрий) Мнишек не должен был называть своим зятем Тушинского вора. Но Мнишек с Мариной и другими поляками очутились в тушинском таборе. Марина всенародно признала Вора своим мужем, большая часть русских городов и земель опять отпала от Шуйского и провозгласила царём Димитрия.

В 1608 Василий Шуйский послал своего родственника Михаила Васильевича Скопина-Шуйского за помощью к шведам. За счёт уступки Швеции города Корелы с провинцией, отказа от видов на Ливонию и обязательства союза против Польши, Скопин-Шуйский получил вспомогательный отряд в 6 тыс. человек под предводительством Якова Делагарди. Скопин-Шуйский двинулся из Новгорода к Москве, очищая по пути северо-запад от тушинцев. Из Астрахани шёл Шереметев, подавляя мятеж на Волге. В Александровской слободе они соединились и пошли к Москве.

Троице-Сергиевская лавра была единственным местом, которое пользовалось глубоким уважением народа. 24.09.1608 тушинцы Ян Сапега и Лисовский начали осаду этого монастыря, но неоднократные штурмы лавры не дали результата.

В сентябре 1609 польский король Сигизмунд III объявил войну России и начал осаду Смоленска. Он призвал поляков, служивших в Тушине, служить в королевском войске, в результате чего ставка Лжедмитрия II в Тушине опустела, что дало возможность Скопину-Шуйскому беспрепятственно вступить в Москву.

Тушинцы хорошо понимали опасность, которой им грозило движение Скопина-Шуйского, и потому Сапега, оставив под лаврой незначительные отряды, выступил навстречу. Делагарди и Скопин-Шуйский напали на Сапегу под Калязиным и осенью 1609 разбили его наголову, в результате чего 12.01.1610 Сапега снял осаду Троице-Сергиевской лавры.

Уже в Александровской слободе Скопину-Шуйскому Ляпуновым было сделано предложение принять царский венец, что благодаря ореолу спасителя отечества было вполне возможно, но оно было им отвергнуто. У Скопина-Шуйского был сильный враг — его родственник, князь Дмитрий Шуйский, брат царя. Делагарди предостерегал Скопина-Шуйского об опасности. После пира у Воротынских Скопин-Шуйский внезапно заболел и через две недели умер. Естественно в народе пошли слухи об отравлении.

После того, как Лжедмитрий II вместе с приехавшей к нему Мариной Мнишек бежал в Калугу, в Тушине оставались только русские. Среди них были митрополит Филарет (Фёдор Никитич Романов), которого Лжедмитрий нарёк патриархом, князья Трубецкие, Салтыковы, Годуновы и др. Были и люди незнатные, стремившиеся выслужиться, получить вес в государстве, — Молчанов, дьяк Иван Грамотин, купец-кожевник Федька Андронов и пр. Тушинцы отправили к Сигизмунду послов под Смоленск, приглашая царём королевича Владислава.

В это время войско царя Василия, под начальством Дмитрия Шуйского, включая отряд шведов под командой Делагарди, было наголову разбито при Клушине (4.07.1610) польскими войсками под командованием гетмана польного коронного Станислава Жолкевского, который быстро пошёл к Москве, по дороге овладевая городами и приводя их к присяге Владиславу. В это же время подошёл к Москве из Калуги и Тушинский вор.

Противники Шуйского собрались у Серпуховских ворот, объявили себя советом всей земли и "ссадили" царя. 19.07.1610 Василий Шуйский был низложен и насильно пострижен в монахи.

Власть перешла к правительству в составе семи знатных бояр во главе с князем Фёдором Ивановичем Мстиславским — т.н. "Семибоярщина". Бояре пошли на соглашение с польскими интервентами и 17.08.1610 заключили договор с Жолкевским о признании русским царём польского королевича Владислава. В ночь на 21.09.1610 они тайно впустили польское войско в Москву.

После вступления в Москву Жолкевский понял, что у поляков весьма незначительные шансы, и уехал из русской столицы, сдав начальство над войском Александру Корвин-Гонсевскому. При отъезде он захватил с собой Василия Шуйского и его братьев. Василий Васильевич Шуйский умер в польском плену 12.09.1612. Через 23 года прах Василия Шуйского был доставлен в Москву и погребён 11.06.1635 в Архангельском соборе Кремля.