Мустафа родился 28.01.1717. Он был сыном султана Ахмеда III.

Мустафа был энергичным и дальновидным политиком. Султан пытался побороть в стране коррупцию, установить единую систему управления и вести государство к процветанию. Он пытался обновить армию и государственный аппарат, чтобы сократить отрыв между Османской империей и европейскими державами, в т.ч. Россией.

Тем не менее в период его правления продолжался общий упадок, охвативший Османскую империю ещё в начале столетия. Попытки модернизации были недостаточными, чтобы остановить это развитие. Любые реформы или планы изменить административный статус кво встречали яростное сопротивление консервативных янычар и имамов.

Мустафа был вынужден заручиться поддержкой западных советников, чтобы провести реформу пехоты и артиллерии. Именно во время его правления в Стамбуле была основана Академия математики, мореплавания и науки, где юные турки получали неплохое для того времени образование.

Хорошо осознавая свою военную слабость, Мустафа последовательно избегал войны, но был бессилен предотвратить аннексию Крыма Екатериной II. 25.09.1768 он всё-таки объявил России войну.

В Черногории началось восстание против османов, которое разлилось по Албании, Боснии, Герцеговине и Македонии. В 1769 в турецкой армии, вступившей в Молдавию, произошёл бунт, часть войск разбежалась и 9 сентября Хотин был взят русскими войсками, а 26 сентября были взяты Яссы. Узнав об этом турецкий визирь ушёл в Исакчу, а крымский хан распустил свои полчища.

В дальнейшем в ходе Русско-турецкой войны (1768-1774) в сражении при Рябой Могиле (17.06.1770), а также при Ларге (7.07.1770) русские войска нанесли поражение численно превосходящей турецко-татарской армии во главе с крымским ханом Каплан-Гиреем. В дальнейшем в битве при Кагуле (21.07.1770) была разбита турецкая армия во главе с великим визирем. После этого сдались крепость Измаил и Килия. В ноябре пал Браилов, 16 сентября — Бендеры, а 28 — Аккерман (Белгород-Днестровский) и в результате дунайские княжества были заняты русскими войсками.

5.07.1770 турецкий флот потерпел поражение в Хиосском проливе, а через два дня был полностью уничтожен в Чесменской бухте, куда тот скрылся под защиту береговой цитадели.

4.06.1771 русские войска овладели Перекопом, а вслед за тем заняли Каффу (Феодосия), Арабат, Керчь, Ени-Кале, Балаклаву. Крымский хан Селим-Гирей III бежал в Константинополь и вместо него крымским ханом стал сторонник России, хан Сахиб II Гирей. Крым был объявлен независимым под покровительством России.

Другая русская армия под командованием Румянцева произвела ряд удачных вылазок на правый берег Дуная.

В разгар войны с Россией Мустафа умер 21.01.1774. У него было двое сыновей — Селим и Мохаммед, и пять дочерей, но его преемником на престоле стал брат Абдул-Хамид I.