Калоян был младшим братом царей Петра IV и Ивана Асеня I. Вступив на престол после убийства Петра Калоян в 1199 возобновил войну с Византией, воспользовавшись ослаблением императорской власти и многочисленными мятежами. На стороне болгар фактически вели войну половцы, вторгавшиеся далеко вглубь византийских владений. В 1201 Калоян взял Констанцу, затем Варну (где пленные были закопаны живыми).

В Македонии против Византии поднял мятеж болгарский феодал Добромир Хриз в союзе с полководцем Мануилом Камицей. Им обоим Калоян оказывал тайную поддержку. Добромир Хриз захватил города Битолу и Прилеп, его отряды проникли в Фессалию и в Пелопоннес. Все эти поражения заставили Византию примириться с отпадением болгар. В 1202 император Алексей III признал независимость Болгарии. После этого византийская армия сумела разбить мятежников, Камица и Хриз покорились, об их дальнейшей судьбе ничего не известно.

В 1201-1202 Калоян вёл также войну с венграми. Король Венгрии Имре в 1201 захватил Сербию и часть Болгарии, но в 1202 он был взят в плен. В итоге под власть болгар перешли важные дунайские города Браничев и Белград. В короткий срок Болгария превратилась в сильнейшее государство Балканского п-ва. В ноябре 1204 Папа Иннокентий III признал Калояна королём (т.е. царём), а болгарская патриархия стала независимой от Константинополя.

13.04.1204 крестоносцы, приплывшие к Константинополю на венецианских судах, взяли и разграбили столицу Византии и создали на её обломках Латинскую империю. Калоян отправил к первому латинскому императору Балдуину Фландрскому посольство с предложеним дружбы, но получил высокомерный отказ. Латиняне считали себя наследниками Византии и соответственно всех территорий, которые ей подчинялись. Они даже угрожали опустошить его страну и "возвратить его в рабство, из которого он вышел". Между тем Калоян принимал посольства от греков из Фракии, из Пелопоннеса и других частей Византийской империи, не желавших подчиняться католикам. Калоян отослал греков по их городам, приказав готовить восстание на Пасху.

Весной 1205 восстания греков охватили всю Фракию. Крестоносцы в спешке оставили город Адрианополь (Эдирне); император Балдуин с латинянами выступил против греков, которые были плохо организованы и не могли противостоять закованной в железо рыцарской коннице. Балдуин быстро подошёл к Адрианополю, за стенами которого он увидел болгарский флаг.

14.04.1205 Калоян выступил навстречу рыцарям с болгарами, влахами и половцами. Последние применили традиционную кочевую тактику — бросились бежать и завлекли крестоносцев, расстроивших свои ряды, под удар главного войска. В битве под Адрианополем латиняне потерпели сокрушительное поражение, сам император попал в плен и был казнён Калояном. Жоффруа де Виллардуэн писал, что в этой битве погиб цвет рыцарского могущества, армия Латинской империи была обескровлена, многие крестоносцы в панике бежали в Европу.

Собрав подкрепления, новый император брат Балдуина Генрих Фландрский остановил наступление болгар под самым Константинополем. На короткое время в руках крестоносцев остались во Фракии, кроме столицы, только Родосто и Силиврия. Могущество Калояна было велико, Папа Иннокентий III отправил ему почти льстивое письмо, в котором фактически предупреждал о новом наступлении крестоносцев с Запада и советовал заключить мир.

Летом 1205 половцы из-за жары ушли за Дунай, а Калоян завоевал Филиппополь, взял Серры и разорял страну. Латиняне перешли в наступление и начали жестоко подавлять греческую Фракию, однако их успехи были незначительны. В 1206 началось новое наступление болгар, в январе их союзники половцы раскинули стан под самым Константинополем.

Весь 1206 год Калоян опустошал Фракию. Он разрушил множество городов, выводил из них греков на Дунай, где расселял их во вновь основанных городах с греческими названиями. Рыцари были разбиты во всех стычках и отсиживались за стенами городов. Калоян называл себя Ромеебойцем, говорил, что мстит за кровавые расправы над болгарами византийского императора Василия II Болгаробойцы. Византийские хронисты его эпохи называли Калояна "Скилоиоан" (собака Иоанн) за его жестокость.

Наступление болгар объективно спасло Никейскую империю Феодора Ласкариса от разгрома крестоносцами, позволило укрепить новый очаг греческой государственности, а впоследствии отвоевать Константинополь и восстановить Византийскую империю.

Латинянам пришлось пойти на крупные уступки греческому населению, и осенью 1206 Генрих при поддержке греков взял Стара-Загору, дотла разорил Анхиал, Агафополь, Фермы. В марте — апреле 1207 Калоян осаждал Адрианополь, но болезни и нехватка провианта заставили его отступить. 4.09.1207 в битве с болгарами близ Мосинополя погиб Бонифаций Монферратский, король Фессалоникский; из его черепа Калоян сделал чашу. После этого Калоян осадил Фессалоники, но 8.10.1207 неожиданно умер. По одним сведениям он был убит заговорщиками. По другим данным, Калоян умер после непродолжительной болезни (вероятно, от пневмонии). После его смерти царём стал его племянник Борил.

Царь Калоян был торжественно перезахоронен 19.04.2007 в присутствии президента Болгарии Георгия Пырванова, высших представителей Армии, Церкви и учёных в Церковь Сорока Великомучеников в городе Велико-Тырново, который был столицей во время правления Калояна.