Император Священной Римской империи Фридрих II Гогенштауфен собирался принять участие ещё в Пятом крестовом походе и отправил войска из Германии, но лично не мог сопровождать армию, несмотря на увещевания Папы Гонория III. Причиной тому было желание Фридриха укрепить свои позиции в Германии и Италии, прежде чем приступать к крестовому походу. Тем не менее, Фридрих вновь пообещал выступить в крестовый поход после своей коронации в качестве императора (22.11.1220). Назначенный для этой цели на 1222 собор в Вероне не состоялся не по вине императора. Собор в Ферентино в 1223 назначил сроком выступления в поход июнь 1225.
В 1225 Фридрих II женился на Иоланте Иерусалимской (также известной как Изабелла), дочери Иоанна де Бриенна (номинального правителя Иерусалимского королевства) и Марии Монферратской. Так как на соборе в Ферентино было определено, что все завоевания, какие на будущее время будут сделаны на Востоке, должны войти в состав иерусалимского королевства, то и личные интересы императора требовали от него неотложного похода, поскольку император приобрёл претензии на утраченные земли королевства.
Но когда пришёл срок, оказалось что, с одной стороны, число изъявивших согласие принять участие в походе весьма недостаточно и что, с другой стороны, новые затруднения в Сицилии побуждили Фридриха отсрочить поход на Восток. Папа Гонорий III, который сам находился в затруднительном положении, согласиться на предоставление отсрочки. В Сен-Джермано состоялось соглашение между Папой и императором, по которому Фридрих давал клятву, что в августе 1227 он предпримет столько раз откладывавшийся поход.
Летом 1227 в Южную Италию начали приходить отряды из Франции, Англии и Ломбардии, особенно много выставляла на этот раз Германия. Так как посадка на суда была назначена в Бриндизи, то в городе и его окрестностях сосредоточились громадные массы народа, среди которых скоро вспыхнули болезни вследствие недостатка в съестных припасах и летней жары. Крестоносцы умирали тысячами, многие от страха возвратились назад. Тем не менее в начале сентября император посадил на суда 40 тыс. человек и через несколько дней сам последовал за отрядом. Но болезнь не пощадила и самого Фридриха, и его спутника ландграфа Людвига Тюрингенского, который умер почти тотчас после высадки в Отранто. Вследствие этого Фридрих должен был вновь высадиться на берег и по совету врачей отложил поход до выздоровления.
Новый Папа Григорий IX воспользовался этим, чтобы отлучить Фридриха II от Церкви за нарушение обета. Это был всего лишь предлог. Причина заключалась в том, что император уже в течение многих лет пытался усилить императорскую власть в Италии за счёт папства. Началась крайне вредная для интересов Святой Земли борьба между императором и Папой.
Фридрих попытался договориться с Папой, но в конце концов, несмотря на то, что в апреле 1228 умерла его супруга Изабелла (обстоятельство, которое могло бы служить извинением для новой отсрочки) в июне 1228 отплыл в Сирию, сопровождаемый проклятиями Папы, утверждавшего, что император — слуга Магомета и что он не крестоносец, а разбойник, которого истинный сын Церкви не должен слушаться.
Сначала император посетил Кипр, который был его вотчиной с момента захвата острова Ричардом Львиное Сердце во время Третьего крестового похода. Фридрих II прибыл с претензиями на престол Кипрского королевства, но встретил сопротивление местных баронов, поддерживавших регента Жана I Ибелина. Этот конфликт ничем не завершился, однако лишил императора ценного сторонника в лице Ибелинов.
Положение Фридриха после прибытия в Акру — тогдашнюю столицу Иерусалимского королевства — было сложным. Его поддерживала его собственная армия и тевтонские рыцари, но крестоносное войско императора по численности было лишь тенью армии, которую он собрал в начале похода. Местный патриарх Джеральд Лозаннский и духовенство были на стороне Папы, который переслал акт отлучения Фридриха от Церкви вместе с запрещением повиноваться его приказаниям. Как только новость об отлучении императора распространилась по городу, общественная поддержка крестоносцев заметно ослабла. Местные бароны, которые сначала приветствовали Фридриха, вскоре стали опасаться его стремлений к централизации и желания навязать императорскую власть.
Фридрих понял, что его единственная надежда на успех в Святой земле — переговоры о капитуляции Иерусалима, поскольку сил для сражений с Эйюбидами он не имел. Почва для этих переговоров была приготовлена уже давно. Ещё ранее он имел дружественные отношения с аль-Камилем, ещё в Сицилии он научился ценить арабов и имел при себе на службе многих мусульман. Таким образом, по прибытии на Восток император имел все основания рассчитывать на переговоры с султаном аль-Камилем и добиться от него решительных уступок.
Однако вначале султан уклонился от разрешения вопроса об Иерусалиме. Нужно было принять более решительные меры. С большим трудом победив упорство патриарха Иерусалимского и магистров рыцарских орденов тамплиеров и госпитальеров, которые ссылались на акт отлучения Фридриха от Церкви, он побудил присоединиться к нему колеблющихся. Первая цель Фридриха была укрепить Яффу и сделать в ней укрепленный лагерь для действий против Иерусалима.
Фридрих провёл демонстрацию силы, проведя свои войска на юг вдоль побережья, чего оказалось достаточно, чтобы убедить египетского султана вступить в переговоры. Египтяне были заняты подавлением восстаний в Сирии и поэтому согласилась пойти на уступки. В феврале 1229 был заключён договор сроком на 10 лет, которым мусульмане уступали христианам город Иерусалим с правом владеть им как своей собственностью, за исключением той части, где находится мечеть Омара, в которую должен быть обеспечен свободный доступ для мусульман. Кроме Иерусалима султан уступал христианам Вифлеем, Назарет и весь путь от Иерусалима к Яффе и Акре.
Взамен Фридрих давал обещание защищать султана от всех его врагов, хотя бы то были и христиане, и не допускать, чтобы князья Антиохии, Триполи и других сирийских городов нападали на султана. Этим договором Фридрих достигал того, чего не могли достигнуть участники Третьего похода, что не удалось ни Фридриху I, ни Папе Иннокентию III, чего напрасно добивались христиане более сорока лет.
Однако приверженцы папской партии увидели в переговорах Фридриха с султаном прямую измену христианству и не останавливались ни перед какими наветами против императора. Патриарх иерусалимский Герольд, госпитальеры и тамплиеры с крайним раздражением отнеслись к этому акту. 17.03.1229 император вступил в Иерусалим, на следующий день возложил на себя корону в церкви Святого Гроба и объявил манифестом о радостном событии возвращения в руки христиан Иерусалима. Однако патриарх запретил совершать богослужение в святых местах, пока в городе находится отлучённый император.
В то же время из Италии было получено известие, что Папа освободил итальянцев от присяги императору и ввёл свои войска в Сицилийское королевство. Получив известия о проблемах на родине в мае 1229 Фридрих покинул Иерусалим. Высадившись в Бриндизи, он скоро возвратил к повиновению отложившиеся от него города, а затем нанёс несколько поражений папским отрядам. Наконец 23.06.1230 в Сан-Джермано был заключён мир, по которому Григорий IX освободил Фридриха от церковного отлучения и признал его заслуги в деле крестового похода. Со своей стороны император отказался от своих завоеваний в римской области и предоставил духовенству сицилийского королевства свободу выборов на епископские кафедры.
После удаления Фридриха из Палестины сейчас же обнаружилось, что созданный им на Востоке порядок не мог считаться обеспеченным. Прежде всего, христиане не могли спокойно владеть Иерусалимом, со всех сторон окружённым мусульманами, которые нередко нападали на европейских пилигримов, врывались в Иерусалим и ставили в большое затруднение христиан. Требовалась помощь извне, чтобы удержать Святые места.
В качестве иерусалимского короля император должен был оберегать интересы своего наследника Конрада, в то время как к иерусалимскому наследству предъявила притязания Алиса, мать Кипрского короля Генриха и внучка прежнего иерусалимского короля Амальриха. Более серьезным соперником Фридриха выступил Иоанн Ибелин, владетель Бейрута, который имел сильных приверженцев среди местного дворянства и духовенства и являлся в их глазах освободителем Востока от тирании Фридриха.
Враги императора стали стремиться к ослаблению власти Гогенштауфенов как на Кипре, бывшем со времен императора Генриха VI леном империи, так и в Сирии. Назначенные Фридрихом в Кипре и Иерусалимском королевстве наместники подверглись гонениям и притеснениям; против них был призван Иоанн Ибелин, который лишил их власти и начал вводить на Востоке новую систему управления. В 1231 Фридрих послал в Иерусалим военный отряд для восстановления своих прав, но этот отряд встретил сопротивление в среде баронов и духовенства как в Иерусалиме, так и на Кипре.
Заключенный между Фридрихом II и египетским султаном мир десять с лишком лет обеспечивал спокойствие на Востоке. Но как только истёк срок мира, в 1239 во Франции и Англии началось новое крестоносное движение, во главе которого стояли король Тибо Наваррский, герцог Гуго Бургундский, графы Альмарих Монфорский, Пётр Бретанский и многие другие.
Император оказал содействие французским крестоносцам, но Папа, опасаясь, что этот поход послужит только к усилению императорской партии в Иерусалиме, высказался теперь против направления похода на Восток и указал другую цель — поддержание Латинской империи в Константинополе. Таким образом предприятие в самом начале обрекалось на неуспех. Одни из крестоносцев остались верны первоначальному плану и отправились в Сирию, другие отделились и подчинились указаниям Папы.
На Востоке, как и на Западе, борьба светской власти с духовной вызвала резкую вражду и сопровождалась образованием партий. Тамплиеры были озлоблены на госпитальеров и немецких рыцарей и с оружием в руках нападали на их владения. Сторону первых поддерживали венецианцы — самые сильные представители церковной партии. Сторонники римской курии задались целью уничтожить императорскую партию на Востоке и воспользовались для этого удобным случаем.
Под Акрой французские отряды соединились с иерусалимскими войсками, но между теми и другими не было согласия, а главное, недоставало плана действий. Один отряд выступил против мусульман без содействия тамплиеров и госпитальеров и при Газе потерпел полное поражение, причем был убит граф Барский и взят в плен граф Монфорский. Один из мелких владетелей Сирии, эмир Керака Анназир Дауд, ободрённый лёгким успехом при Газе, напал на Иерусалим, разрушил в нём укрепления и произвёл страшное опустошение в городе. От полного уничтожения христианских владений в Палестине спасли лишь раздоры наследников аль-Камиля, умершего в 1238.
Прибывшему в 1240 в Святую Землю графу Ричарду Корнуэльскому, брату английского короля Генриха III, в феврале 1241 удалось заключить выгодный мир с Мелик-Салик-Эйюбом египетским.
В 1243 Конрад, наследник иерусалимской короны, достигший к тому времени совершеннолетия, потребовал от своих восточных подданных присяги на верность. Но они связались с кипрской королевой Алисой и предложили ей принять иерусалимское королевство под свою власть. После смерти Алисы власть перешла к её сыну, Генриху Кипрскому. Императорская партия, во владении которой был город Тир, не могла оказать сильного сопротивления соединённым войскам рыцарских орденов и венецианцев и вынуждена была сдаться в Тире.
Противники императорской партии, чтобы противодействовать Фридриху и его союзнику, египетскому султану Эйюбу, заключили союз с султаном Дамаска и Анназиром Даудом. Хотя этот союз обещал христианам важные выгоды (они вновь получали в своё владение Иерусалим и даже без того ограничения, какое было в договоре Фридриха с Алькамилем), но в результате привёл к войне крестоносцев с египтянами. Султан Эйюб нанял себе на службу отряд хорезмийцев, славившимися своими дикими наездами и необузданной храбростью.
Отряд хорезмийцев в 10 тыс. всадников в сентябре 1244 неожиданно появился в Палестине, повергая в ужас население и не давая никому пощады. Патриарх Иерусалима Роберт спасся бегством в Яффу. Христиане в страхе бежали из города, но увидев на воротах христианское знамя, коварно поднятое хорезмийцами, возвратились и были убиты. В этот день в Иерусалиме и его окрестностях по дороге в Яффу было убито до 7 тыс. человек. Хорезмийцы разграбили церкви и не пощадили даже могилы иерусалимских королей. С этих пор Иерусалим окончательно и навсегда был потерян для христиан. Орда хорезмийцев опустошила Вифлеем и направилась к Газе, где соединилась с войсками египетского султана.
Самым разумным решением было бы держаться под защитой Аскалонской крепости, пока неприятель перестанет находить добычу в опустошённой стране и не будет вынужден удалиться. Но на совете вождей патриарх Роберт потребовал нападения на войско султана и его союзников. Битва под Газой 18.10.1244, когда христиан покинули их дамаскские союзники, окончилась избиением, или пленением всего христианского войска.
В 1245 султан Эйюб взял Дамаск и таким образом вновь восстановил единство мусульманского государства, которое основал Саладин и поддерживали аль-Камиль и Аладиль. В 1247 египетский султан отнял у христиан и Аскалон, так что их владения в Палестине ограничивались теперь Акрой и немногими другими приморскими городами. После этого многие крестоносцы покинули Святую Землю. В это же самое время Антиохийское княжество сделалось добычей монголов и было обязано платить им дань.
Вследствие неудачного исхода последних походов и вследствие образа действия Пап, которые тратили на борьбу с Гогенштауфенами деньги, собранные на крестовый поход, крестоносное рвение на Западе постепенно остывало. Европа утомилась от понесенных ею жертв, а римский Папа имел более интереса к европейским событиям, где борьба светской власти с духовной привлекала к себе всё его внимание, чем к положению христианского дела в Палестине.