Родился 27.06.1350. Второй сын императора Иоанна V и его жены Елены Кантакузин.

В 1365 и 1370 Мануил отправлялся на Запад, ища поддержку Византийской империи. С 1369 он был губернатором в Фессалонике. После неудавшейся попытки узурпации престола его старшим братом Андроником в 1373 Мануил был объявлен наследником и со-императором отца.

В 1376 оба они были смещены Андронником IV с помощью турок. Хотя в 1379 Иоанн V был восстановлен на престоле с помощью того же турецкого султана Баязида I, Мануил был вынужден остаться почётным заложником при дворе султана в Бурсе. Во время своего пребывания там Мануил был вынужден участвовать в кампании по захвату Филадельфии, последнего византийского анклава в Анатолии.

В 1390 престол захватил сын Андронника IV, Иоанн VII, но Мануил победил своего племянника с помощью Венеции. Услышав о смерти отца в феврале 1391, Мануил тайком бежал на свою коронацию из лагеря султана Баязида под Брусой.

В 1392 турки оккупировали Македонию, через год — Болгарию. Население столицы болгар Тырново после взятия города османы вырезали без малейшей жалости. В 1394 пала Фессалоника, а вскоре Баязид предъявил Мануилу заведомо невыполнимый ультиматум, требуя, чтобы кадию (судье) мусульманского квартала Константинополя в случае тяжб с мусульманами было бы подсудно и христианское население столицы. Император, естественно, отказался, и Баязид начал войну.

Когда Баязид осадил Константинополь отношения с Иоанном VII улучшились. После пяти лет осады, Мануил поручил город племяннику и предпринял длительную поездку в Англию, Францию, Германию, и Арагон, чтобы искать помощь против Османской империи.

Несмотря на царивший в западной Церкви разброд и "великую схизму" (престол Св. Петра оспаривали тогда Папа Бонифаций IX в Риме и Бенедикт XIII в Авиньоне), венгерский король Жигмонд (Сигизмунд) смог организовать антиосманский крестовый поход. Основную силу крестоносцев составили франко-бургундские и венгерские рыцари. 25.09.1396 армии османов и крестоносцев встретились в Никопольском сражении.

Вначале, несмотря на двукратный численный перевес, турки несли большие потери. Судьбу сражения решило безрассудство французских рыцарей, которые опрокинув цепи янычар, и сочтя битву выигранной, сошли с коней и оказались лицом к лицу с 15-тыс. свежей конницей неприятеля. Опрокинув французов, не успевших даже сесть в сёдла, турки и их сербские союзники превратили сражение в настоящее избиение христиан. 10 тыс. крестоносцев попали в плен. Взбешённый огромными потерями мусульман, Баязид распорядился казнить их кроме трехсот наиболее знатных рыцарей, за которых потребовал выкуп.

10.12.1399, оставив регентом племянника Иоанна VII, а семью препоручив морейскому деспоту Феодору I, Мануил опять отправился в Западную Европу за помощью. Он побывал в Венеции, Падуе, Флоренции, Милане, Париже и Лондоне. Однако кроме тёплого приёма никакой существенной помощи он не получил и к лету 1403 вернулся в Константинополь. Возвратившись Мануил даровал племяннику во владение о-ов Лемнос и Фессалонику.

Греческую столицу спас, сам того не желая, Тимур (Тамерлан). 28.07.1402 в одном из крупнейших сражений средневековья, в битве при Анкаре, армия "железного хромца" нанесли сокрушительное поражение Баязиду I. Большая часть войска султана погибла, сам он попал в плен и в железной клетке был отправлен в ставку победителя.

Пока его сыновья боролись друг с другом, Иоанн VII возвратил европейское побережье Мраморного моря и Фессалоники. Когда Мануил возвратился домой, его племянник уже снял осаду с Константинополя.

В 1411 турки снова осадили Константинополь, на этот раз по инициативе султана Мусы, брата султана Мехмеда I. Спустя два года Мехмед I разбил Мусу и снял осаду. междоусобная война в османской державе, которую в немалой степени питали интриги византийцев, длилась до 1418. Мануил использовал этот период, чтобы поддержать обороноспособность Морейского деспотата, где Византийская империя фактически расширялась за счёт остатков Латинской империи. Здесь в 1415-1416 Мануил наблюдал за созданием Гексамилиона ("Шестимильной стены") поперёк Коринфского перешейка, предназначенного для того, чтобы защитить Пелопоннес от османов.

Попытка императора вмешаться в войну между османами на стороне Кючук-Мустафы привела к новой осаде Константинополя Мурадом II в 1422. Над Босфором зазвучали выстрелы первых пушек. Греки сражались храбро. Решительный штурм у ворот Св. Романа был отбит и в августе османы бежали, оставив почти все свои орудия. Вскоре в Малой Азии началось мощное народное восстание, и Мурад II отступил.

В течение последних лет жизни Мануил, разбитый параличом, оставил большинство официальных обязанностей своему сыну и наследнику Иоанну VIII.

В 1423 султан Мурад II напал на Морею, разрушив возведённую греками стену. При её защите наёмники деспотов проявили удивительную трусость; мусульманские завоеватели огненной лавиной прошли по Пелопоннесу. Под угрозой нового нашествия Мануил II и Иоанн VIII в 1424 были вынуждены подписать мирный договор с турками, в результате чего Византийская империя обязалась платить султану дань и сделать значительные территориальные уступки.

В том же году сын Мануила деспот Андроник, видя невозможность отстоять город от турок, продал Фессалонику венецианцам и ушёл в монастырь. Османы захватили город в 1430.

Умер Мануил 21.07.1425. От брака с Еленой, дочерью сербского князя Костантина Драгаша, Мануил имел 6 сыновей: Иоанна, Феодора, Андроника, Константина, Фому и Дмитрия. Феодор умер в 1438 деспотом Мореи, Андроник — ещё ранее в монастыре, двое, Иоанн (1392-1448) и Константин (1405-1453), стали последними василевсами тысячелетней империи, а Фоме и Дмитрию престол уже не достался.