Родился ок. 1005. Сын полководца Мануила Эротика Комнина, фаворита и приближённого императора Василия II. Принадлежал к довольно богатому и влиятельному роду Комнинов. Исаак считался одним из лучших военачальников своего времени.

В результате брака с Екатериной, дочерью последнего болгарского царя Ивана Владислава (1018), Исаак приобрёл огромные богатства. Подозрительная императрица Феодора отняла у него управление Азией.

В пасхальные дни 1057 года самые видные и отборные из полководцев пришли на приём к правившему тогда Михаилу VI в надежде получить от него по обычаю праздничные награды. Однако император, поставив их перед собой, сначала грубо выругал всех, а потом осыпал бранью их предводителя Кекавмена, стратига Антиохии.

Оскорблённые военачальники готовы были тут же схватить императора и лишить его престола, но Исаак удержал их, сказав, что сперва всё дело нужно тщательно обдумать. После этого они замыслили заговор и стали искать человека, способного возглавить войско и управлять государством. Исаак всем уступал корону, утверждая, что любой из них достоин власти, тем не менее предпочтение отдали ему, поскольку он выделялся среди них не только родом, но и царской внешностью, благородством нрава, твёрдостью души и одним видом своим умел внушать уважение окружающим.

Все восточные фемы поддержал Исаака и вскоре у них собралось большое войско, к которому присоединилось множество знатных людей, готовых оказать им поддержку. Хотя Исаак впервые оказался во главе такого заговора, он принялся за дело вполне разумно.

Прежде всего он приступил к взысканию государственных податей, причём делал это не беспорядочно и не наобум, но учредил специальные ведомства, назначил строгих сборщиков и всё по отдельности заносил в списки. Всех собравшихся к нему людей он разбил поотрядно, каждому назначил определённое жалование, снабдил необходимым для похода снаряжением. Когда всё было готово, войско в полном порядке начало поход к столице.

Михаил VI Стратиотик собрал своё войско в западных фемах. В августе 1057 неподалеку от Никеи произошло решающее сражение. Сначала левый фланг императорских войск опрокинул правый фланг мятежников. Комнин готов был уже отступать в Никею, но положение исправил Кекавмен, который, командуя левым флангом, перешёл в наступление и ворвался в лагерь противника.

Узнав о поражении, Михаил хотел предложить Исааку титул кесаря и объявить его своим наследником. Комнин уже дал на это согласие, но тут пришло известие о возмущении в столице. Часть синклитиков вместе с патриархом, провозгласили Исаака Комнина императором и Михаил был вынужден отказаться от престола. После этого Исаак Комнин торжественно въехал в столицу и венчался на царство.

Утвердившись на престоле, Комнин как человек дела немедленно принялся за государственные дела. Ещё прежде он замечал много недостатков в делах правления, да их и трудно было не заметить, так как все, кто после смерти Василия II брали в руки власть над страной, так или иначе вели её к гибели. Однако вместо того, чтобы медленно и постепенно исправлять положение, Исаак пожелал одним махом всё переменить, и наладить.

Прежние императоры расточали царские сокровища на свои прихоти, а поступления в казну употребляли не на нужды войска, а на благодеяния частным лицам и на торжества. Исаак же сразу принялся отменять все распоряжения своих предшественников, многое поломал и порушил, а многое вовсе уничтожил. Этим он возбудил к себе ненависть народа и большей части военных людей, которых он лишил состояния.

Он отнял у храмов почти всю их собственность, передав её в казну, а им самим определил только самое необходимое. Патриарха Михаила, который позволил себе свободно и дерзко с ним разговаривать, император изгнал из города и сослал на острова, где тот и закончил жизнь. Таким образом, в короткий срок Комнин нажил множество врагов, и недолгое правление его завершилось так же неожиданно, как началось.

В декабре 1059, вскоре после успешного похода на печенегов, император простудился на охоте и заболел лихорадкой. Положение его было настолько тяжёлым, что со дня на день ожидали его смерти. Исаак пожелал постричься в монахи, а своим преемником объявил боевого соратника Константина Дуку. Но только успел Дука принять власть, как здоровье Исаака пошло на поправку и вскоре он совершенно излечился. Комнин попытался было вернуть себе власть, но, увидев, что окружён одними недоброжелателями, отказался от этой мысли и ушёл в Студийский монастырь, где умер два года спустя 31.05.1061.