Родился 26.11.1374. Второй сын великого князя Московского и Владимирского Димитрия Донского. Его крестным отцом был Сергий Радонежский.

В 1389 отец отдал 15-летнему сыну в удел Звенигород и Галич. Юрий, намереваясь сделать Звенигород местом своего постоянного жительства, начал укреплять его: на крутом берегу Москвы-реки была построена деревянная крепость, окружённая восьмиметровым валом. В центре кремля в 1395 были сооружены княжеский терем, каменный Успенский храм и надвратная звонница, считавшаяся по тем временам роскошью. Юрий покровительствовал искусствам, привечал строителей, иконописцев и книжников.

С молодых лет Юрий снискал репутацию успешного воеводы. Он участвовал в походах на Торжок (1392) и Новгород (1417), однако самым успешным был поход в 1399 на Волжскую Болгарию. Юрий взял штурмом основные города и вернулся на Русь с великой добычей. По возвращении Юрий женился на Анастасии, дочери смоленского князя Юрия Всеволодовича.

В 1419 великий князь Василий Димитриевич (Василий I) убедил братьев подписать договор об отказе от претензий на великокняжеский стол, который должен был достаться сыну Василия. Юрий был единственным из братьев, кто отказался от подписания. Он был старшим в роду после Василия I, и по старинному лествичному праву имел все права на княжение.

После смерти Василия I Юрий отказался признать племянника Василия Васильевича (Василия II) старшим князем. Опасаясь оставаться в Звенигороде, он бежал в отдалённый Галич, где стал собирать войско. Против него ополчились не только великий князь, но и все младшие братья. Лишь после вмешательства митрополита Фотия Юрий согласился на перемирие. Но, скорее всего, он просто опасался Витовта, деда и опекуна Василия.

В 1428 Юрий подписал договор, в котором обещал "не искать стола под Василием". Однако стоило Витовту умереть, как Юрий в 1430 возобновил свои претензии. Он предложил Василию II отправиться в Орду, чтобы хан сам разрешил спор, кому быть великим князем. Юрий смог заручиться поддержкой могущественного мурзы Тегина, но хитроумный московский боярин Иван Всеволожский возбудил подозрение в других мурзах, и в итоге хан отдал ярлык Василию. Он даже хотел заставить Юрия вести коня под племянником, но последний сам не захотел наносить дяде такое оскорбление.

Вернувшись домой, Юрий в 1433 стал готовиться к нападению на племянника. Однако о его приготовлениях узнали лишь тогда, когда он захватил Переславль-Залесский. Василий двинулся ему навстречу с малочисленным войском, ожидая подхода подкрепления. Юрий врасплох напал на него и разбил. В конце апреля Василий бежал в Кострому, а Юрий въехал в Москву и провозгласил себя великим князем, отдав племяннику в удел Коломну. Едва прибыв в Коломну, Василий начал собирать вокруг себя верных людей. Через несколько месяцев Юрий увидел, что остался практически один. В сентябре того же года он вновь признал Василия старшим и вернул ему княжеский стол, а сам отъехал в Галич.

Однако сыновья Юрия, Василий Косой и Дмитрий Шемяка, не признали этого договора и стали злоумышлять против Василия. Очевидно, вскоре и сам Юрий изменил свое решение и дал сыновьям галицкий полк. Мир между Василием и Юрием был нарушен. Великий князь сжёг Галич и вынудил дядю бежать в Белоозеро.

Оттуда, соединившись с сыновьями и вятичами, Юрий двинулся на Москву с большим войском. В марте 1434 он напал на Василия в Ростовской земле и разбил его. Василий бежал сначала в Великий Новгород, а затем в Нижний Новгород, а Юрий вторично сел в Москве. Однако вскоре после этого он заболел и скоропостижно скончался 5.06.1434. Юрий Димитриевич был погребён в Архангельском соборе московского Кремля.

После его смерти остались 3 сына: Василий Косой (ок.1403-1448), Дмитрий Шемяка (ок.1420-1453) и Дмитрий Красный (1421-1441), которые продолжили борьбу за великокняжеский престол.