Сын крымского хана Саадет-Гирея II, внук Мехмед-Гирея II и правнук Девлет-Гирея. Мехмед родился в 1584, когда его семья жила в изгнании в Кумыкии и Астрахани. В 1593 семья вернулась в Крым. В 1596 Мехмед ушёл с Селямет-Гиреем в Турцию, где вместе с ним пребывал среди повстанцев Кара-Языджи, а затем провёл семь лет в заключении в Стамбуле.

В 1608 в правление Селямет-Гирея Мехмед был назначен калгой, но вошёл в конфликт с ханом и скрылся из Крыма в Буджак (Белгород-Днестровский). В 1614 он вновь попал в турецкую тюрьму, но в 1618 бежал из неё в Крым, был схвачен турками в Кефе (до захвата османами Каффа — Феодосия) и отправлен в заключение на остров Родос.

В 1623 при содействии своего друга, великого визиря, Мехмед получил ханский сан. Он назначил калгой-султаном своего младшего брата Шахина, а нурэддином объявил Девлета Чобан-Гирея. Придя к власти, Мехмед-Гирей III начал осуществлять очень радикальную и смелую политическую реформу. Видя, что страну многие годы терзает усобица беев, он ввёл единовластное правление по султанскому образцу. Его младший брат и калга-султан Шахин-Гирей с согласия хана пошёл ещё дальше, выступив против турецкого вмешательства в дела Крыма, организовав оборону против попытки турок свергнуть Мехмеда, когда в 1624 турки-османы сделали попытку вернуть на престол Джанибека, но потерпели поражение в сражении при Сары-Су.

Хан получил большую популярность в народе благодаря тому, что категорически отказал султану в военной помощи для персидской кампании. Стремясь достичь независимости Крыма от Турции, калга-султан Шахин-Гирей начал активную деятельность по заключению антитурецкого союза с Польшей, что привело к подписанию договора о союзничестве с украинскими казаками. Одновременно шла работа на Востоке по переподчинению Крыму Малой и Большой Ногайских Орд. Были установлены связи с главным врагом Турции — Персией.

Мехмед-Гирей III был во враждебных отношениях с крымским родом Мансуров. Эту напряжённость в своих интересах использовал султан. Она привела к вооружённому столкновению с предводителем ногайцев Кан-Темиром и осаде хана в крепости Кырк-Ер (Чуфут-Кале) в 1628. Осада была снята союзными запорожскими казаками, которые вместе с ханом и калгой направились затем к турецкой крепости Кефе, чтобы противостоять очередной попытке султана воцарить Джанибека.

Кампания закончилась неудачно из-за перехода командиров татарского войска на сторону Джанибека. Братья Мехмед и Шахин бежали в Запорожье, откуда в следующем 1629 году во главе объединённой армии своих крымских сторонников и казаков дважды пытались прорваться в Крым, но не имели успеха из-за противоречий в казацкой среде. В последнем из этих двух походов Мехмед-Гирей III погиб от рук украинских казаков за попытку сдаться Джанибекe, а его брат Шахин ушёл после этого в Персию. Погибшего хана доставили в Бахчисарай и похоронили в дюрбе Эски-Юрта (Старый Крым).