Родился ок. 1174. Происходил из благородного, но малоизвестного семейства Ласкарисов из Константинополя. Его родителями были Мануил Ласкарис и Иоанна Кантакузина. В 1199 Феодор женился на Анне (1176-1212), дочери императора Алексея III Ангела и Ефросиньи Дуки.

После разгрома Константинополя в 1204, огромное количество греков покинула оккупированную латинянами родную землю. Чиновники без постов, военные без армий, динаты без земель, крестьяне, священники, ремесленники — стали оседать в городах, не захваченных крестоносцами. Крупнейшим греческим центром стала Никея в Вифинии, отделённая от Константинополя Босфором и горным хребтом.

Туда же явился и Феодор Ласкарис, носивший титул "деспота" (владыки). Однако никейцы, ещё не забывшие власть Ангелов, не пустили Ласкариса в город, позволив укрыться в городе только его семье — жене и трём дочерям. Феодор Ласкарис, деятельно взявшийся за организацию отпора латинянам, опирался сперва на более гостеприимную Брусу. Однако вскоре он завоевал симпатии никейцев, и те согласились признать его своим правителем. В марте 1205 Феодор I Ласкарис был провозглашён императором ромеев в Никее. На Пасху, 8.04.1208 избранный в той же Никее патриарх Михаил IV Авториан возложил на голову Ласкариса императорскую стемму.

Феодор отличался многими достоинствами. Маленького роста, подвижный и удивительно работоспособный, этот человек снискал себе всеобщее уважение. Вступив на трон, он поклялся изгнать "латинян" вторгшихся в ромейскую державу. Стремительный и неудержимый боец, он подвергал себя опасностям во многих битвах.

Император владел обширными землями — собственно рода Ласкарисов, казны и теми, которые он включил в императорский домен по праву государя. Прежде всего это были территории, оставшиеся без хозяев, — владения церквей и монастырей столицы, а также погибших или перешедших на сторону латинян византийских динатов. Из этого фонда василевс черпал награды для своих сторонников и раздавал пронии, ставшие основой формирования армии. Количество наёмников в вооруженных силах Никейской империи было гораздо меньше, нежели в старой Византии.

Никейская империя имела три пояса обороны. Внешнюю линию составляли акриты, сословие которых император возродил, освободив от всех налогов и предоставив земельные льготы. Поселения акритов опирались на вторую линию — мощную цепь крепостей и замков с сильными наёмными гарнизонами. В случае опасности внутри государства появлялась третья — ополчение катафрактов-прониаров (позже их называли "каваллариями") со своими дружинами. Вспомогательные части — артиллерия, пехота, а также инженеры были в основном наёмными, но комплектовались почти исключительно из коренного населения. Возобновилось и деление государства на фемы.

Государственный аппарат империи также претерпел существенные изменения. Штат никейского двора был сокращён и приближен к более жизнеспособной западной организации. Во главе гражданского ведомства стоял великий логофет, военного — великий стратопедарх. Оба они могли замещать императора во время его болезни или отсутствия. Наёмной гвардией, расквартированной в столице, командовал великий коноставл.

Постепенно Никея превратилась в средневековое греческое государство с высоким уровнем национального самосознания и патриотизма. Несмотря на ряд неудач в 1205-1214 греки остановили дальнейшее продвижение крестоносцев на Восток. Война с латинянами стала всенародной. Заключив союз с болгарским царём Калояном Ласкарис в 1209 повёл наступление на латинян.

Ситуация была осложнена в 1211 вторжением его тестя, Алексея III, и иконийского султана Кей-Хосрова I. Василевс во главе всего 200 каваллариев и 800 наёмников выступил навстречу тюркам-сельджукам. В жестоком бою в долине реки Меандр люди Ласкариса пали почти все, буквально сметённые массой турок, но василевс в поединке сразил султана, и сельджуки бежали. Алексей III был захвачен в плен и заточён в монастырь.

В том же году император Латинской империи Генрих I Фландрский победил Феодора и установил контроль над южным берегом Мраморного моря. В декабре 1214 с Латинской империей в Нимфее был заключён договор, остановивший дальнейшее продвижение латинян в Малую Азию. В 1219 Феодор женился на Марии, племяннице императора Генриха.

Урегулировав отношения с Латинской империей Ласкарис смог обратиться против трапезундцев, постоянно тревоживших своими набегами границы империи. Ещё в 1205 Феодор, совершив молниеносный марш по горным кручам Тавра, разбил их полководца Синадуна, напавшего на Пафлагонию. Спустя два года Давид и его брат Алексей, трижды вступав в конфликт с Ласкарисом, потеряли все свои земли к западу от реки Галис, с Амастридой и Понтийской Гераклеей. В 1214 василевс отнял у трапезундцев ещё часть их западных земель.

В 1219 Феодор заключил договор с венецианцами, дав им право льготной торговли, и тем самым привлёк на свою сторону могущественное государство.

Феодор I Ласкарис умер в конце 1221. Во избежание возможных смут, он завещал престол не малолетнему единственному сыну от второго брака, который вместе с матерью (разведённой женой) находился в Грузии, а человеку, таланты которого не вызывали у императора сомнений — своему зятю Иоанну Дуке Ватацу, мужу его дочери Ирины от первого брака.