Из династии Бранковичей.
Вук родился около 1438. Он был внуком деспота Сербии Джураджа Бранковича. Его отец Гргур (Григорий) (ок.1415-1459) был ослеплён в 1441 по приказу султана Мурада II и не претендовал на сербский трон.
В молодости Вук поддерживал османов, но в 1465 перешёл на службу к венгерскому королю Матьяшу Корвину и был назначен командиром сербских отрядов в Среме. Вук участвовал в многочисленных походах Матьяша Корвина против турок, чешского короля Владислава Ягеллона, императора Фридриха III Габсбурга. В награду Вук получил во владение г. Бела-Стена.
Вук Бранкович стал героем многочисленных народных песен и сказаний, в которых он именуется как Вук Огненный Змей (Змай).
В 1471 Матьяш Корвин даровал Вуку титул деспота Сербии и обширные владения на территории современной Воеводины, населённые бежавшими со своей родины сербами. Вук продолжал успешно воевать с турками. Самыми известными из его побед являются рейд на Сребреницу, сражения у Шабаца и Смедерева в 1476, бой у Куньермеза в 1479. Благодаря Вуку Бранковичу турки долгое время не решались атаковать венгерское приграничье.
В 1480 Вук совершил поход на Сараево.
Вук Бранкович скончался 16.04.1485. Он был женат на Варваре Франкопан, дочери крупного далматинского феодала Сигизмунда Франкопана, но не оставил наследников и в Среме ему наследовал его двоюродный брат Джордже Бранкович.