Из Ависской династии.

Родился 31.05.1469. Его отец Фернанду, герцог Визеу был вторым сыном короля Дуарте I, а его мать Беатрис была внучкой короля Жуана I.

Мануэл вырос в атмосфере бесконечных заговоров знати против короля Жуана II. Он наблюдал за изгнанием и истреблением множества особ, знатных и не очень, в том числе его старшего брата Дього, герцога Визеу, убитого королём лично. Поэтому получив в 1493 королевский приказ явиться во дворец, Мануэль имел все причины для беспокойства. И ошибался: Жуан II хотел объявить его наследником престола после смерти его сына, Афонсу и провалившихся попыток легитимизировать своего внебрачного сына, Жоржи. Этому событию он и обязан своим прозвищем "Счастливый".

Став королём Мануэл продолжил политику своих предшественников, направленную на расширение владений Португалии. Его правление ознаменовалось эпохой географических открытий. При нём Васко да Гама в 1498 достиг берегов Индии, а Педро Альварес Кабрал открыл Бразилию.

Франсишку де Алмейда стал первым вице-королем Индии. Адмирал Афонсу де Албукерк, обеспечил португальскую монополию на морские пути в Индийском океане и Персидском заливе.

Все эти события превратили Португалию в богатую торговую державу и фактически послужили к основанию её империи. Мануэл использовал богатства, полученные из колоний, для строительства множества королевских зданий и привлечения к своему двору учёных и деятелей искусства.

Существенно продвинулись коммерческие соглашения и дипломатические альянсы с Китаем и Персидской империей. Португалия предоставило Папе римскому роскошное здание посольства, как демонстрацию всей Европе своего финансового могущества.

В предвидении бракосочетания с Изабеллой, вдовой его двоюродного племянника Афонсу, Мануэл I в декабре 1496 издал декрет об изгнании из Португалии евреев и обязательном крещении всех детей, поскольку это было обязательным условием родителей невесты — Фернандо II Арагонского и Изабеллы I Кастильской. 20 000 евреев покинули страну. Оставшиеся были подвергнуты насильственному крещению. Однако Мануэл положил конец различению между просто католиками и обращёнными евреями (марранами), и принявшие христианство были освобождены от дальнейших притеснений.

В 1497 Мануэл женился на Изабелле, а спустя год супруга умерла при родах долгожданного наследника, да и сам наследный принц Португалии, Кастилии и Арагона, Мигель да Паш, умер в младенческом возрасте и его смерть положила конец португальским амбициям править Испанией.

В 1500 Мануэл женился на сестре Изабеллы, Марии Арагонской, родившей ему 6 сыновей, из которых: Жуан (1502-1557) и Энрике (1512-1580) стали впоследствии королями Португалии, Луиш (1506-1555) отцом короля Антониу I, а Дуарте (1515-1540) прадедом короля Жуана IV. Остальные сыновья: Фернандо (1507-1534) и Альфонсо (1509-1540).

Поскольку Мария была не старшей дочерью (старшей была Хуана Безумная), их дети не могли претендовать на испанскую корону. Их старшая дочь Изабель (1503-1539), в 1526 вышла замуж за императора Карла V, вторая, Беатрис (1504-1538) стала женой герцога Шарля III Савойского.

Третьей женой Мануэла стала племянница двух предыдущих — дочь их сестры Хуаны Безумной Элеонора Австрийская (1498-1558). Их дочь Мария (1521-1577), была одной из самых богатых принцесс Европы, но так никогда и не была замужем.

Мануэл I умер 13.12.1521 и был похоронен в построенном им монастыре Жеронимуш. В его честь назван архитектурный стиль — мануэлино, в котором нашла свое выражение эпоха географических открытий.

В правление Мануэла внутренняя жизнь государства подчинялась абсолютной власти короля. Кортесы за всё время его правления собирались всего трижды и всегда в Лиссабоне в королевском дворце. Он реформировал правосудие и соглашения городов с короной, модернизировав налоги и концепцию податей и привилегий.