Мехмед родился 2.02.1861. Сын султана Абдул-Меджида I и Гуль-Исту.

Вступил на престол во время заключительного этапа Первой мировой войны, в которой Османская империя участвовала на стороне Германии. К лету 1918 военное положение империи было крайне тяжёлым.

Англичане развивали наступление в Сирии, овладели Дамаском и Халебом. В сентябре-октябре 1918 основные силы османской армии в Палестине, Сирии и Ираке были разгромлены английскими войсками, а после капитуляции Болгарии войска Салоникского фронта союзников были готовы наступать на Стамбул.

Поражение в войне положило конец десятилетнему правлению младотурок. 8 октября ушёл в отставку кабинет младотурок во главе с Талаат-пашой, новое правительство начало переговоры с союзниками о перемирии. 30.10.1918 на борту английского крейсера "Агамемнон" в заливе Мудрос представители младотурок подписали с победителями перемирие, равносильное по своей сути акту о капитуляции. По его условиям, турецкая армия должна была сложить оружие и приступить к демобилизации. Арабские провинции империи — Ирак, Сирия, Палестина, Трансиордания, Египет, страны Аравийского полуострова и Ливия отделялись от Турции и становились подмандатными территориями держав Антанты.

Согласно условиям Мудросского перемирия османская армия подлежала демобилизации, флот должен был быть передан союзникам, державы Антанты получили право оккупировать район проливов и любые иные районы по своему усмотрению.

В ночь на 3.11.1918 лидеры младотурок бежали в Германию, а их партия "Единение и прогресс" объявила о своём самороспуске. 13 ноября эскадра союзных кораблей пришла в Стамбул и высадила десант, который взял столицу под свой контроль. На следующий день войска союзников вступили в столицу.

21.12.1918 Мехмед распустил парламент и назначил великим визирем своего шурина Дамад-Ферид-пашу, сторонника соглашения с союзниками любой ценой. Султанское правительство стало марионеткой в руках оккупационных властей во главе с верховным комиссаром Антанты в Константинополе. В мае 1919 греческие войска оккупировали Смирну и прилегающий район.

В начале 1919 к власти пришла оппозиционная младотуркам партия "Свобода и согласие", придерживавшаяся английской ориентации. Однако фактически под контролем центрального правительства находился только район вокруг столицы. Тотчас после заключения Мудросского перемирия в различных районах Анатолии стали возникать патриотические общества, выступавшие против расчленения страны и за сохранение турецкой государственности.

В сентябре 1919 в Сивасе состоялся всетурецкий конгресс Общества защиты права Анатолии и Румелии. Здесь был избран Представительный комитет во главе с Мустафой Кемаль-пашой, который сосредоточил в своих руках фактически всю власть в стране, за исключением Стамбула и оккупированных иностранцами территорий. Конгресс принял постановление, в котором указывалось, что турецкие провинции, находившиеся в пределах границ, определённых Мудросским перемирием, составляют единое, неделимое целое, ни одна часть которого не может быть отторгнута от османского государства ни под каким предлогом.

В январе 1920 был созван новый состав парламента, в котором большинство оказалось у сторонников Мустафы Кемаля. Однако победители вынашивали другие планы и открыто готовились к расчленению Турции. С согласия султана Мехмеда VI 16.03.1920 в Константинополе высадились английские войска, и город был официально объявлен оккупированным. Парламент был распущен, депутаты арестованы.

В ответ на это Мустафа Кемаль и его сторонники собрали в Анкаре патриотический меджлис, получивший название — Великое национальное собрание Турции (ВНСТ), объявившее себя единственной законной властью в стране. Его председателем стал Мустафа Кемаль-паша. Было объявлено, что султан "находится в плену у неверных" и поэтому его приказы не подлежат исполнению. В свою очередь султан объявил Мустафу Кемаля мятежником и ему был заочно вынесен смертный приговор.

3 мая ВНСТ было образовано правительство, также во главе с Мустафой Кемаль-пашой. Сторонники Мехмеда и его правительства с помощью англичан попытались создать т.н. "халифатскую армию" для борьбы с кемалистами. Им удалось поднять ряд восстаний на контролируемых кемалистами территориях. Но при первых же столкновениях с войсками кемалистов халифатская армия потерпела поражение и часть её перешла на сторону кемалистов.

Действия турецких патриотов страны Антанты расценили как мятеж, подавление которого было поручено Греции. В июне 1920 греческая армия выступила из Смирны, заняла Балыкесир, Бурсу и начала наступление вглубь Анатолии. В том же месяце другая греческая армия заняла Адрианополь.

10.08.1920 султанское правительство подписало в Севре (близ Парижа) договор, фактически означавший расчленение территорий империи. По его условиям Восточная Фракия и Эдирне, а также Смирна должны были отойти Греции, Мосул — Англии, Искендерун — Франции. На востоке предусматривались значительные территориальные уступки в пользу Армении, а также отделение Курдистана. ВНСТ не признало договор и объявило подписавших его изменниками. В ходе греко-турецкой войны 1919-1922 греческие интервенты, после некоторых первоначальных успехов, потерпели поражение.

1.11.1922 ВНСТ приняло закон о разделении султаната и халифата, при этом султанат упразднялся. Так закончилась более чем шестивековая история Османской империи.

16.11.1922 Мехмед VI, формально ещё остававшийся халифом, обратился к британским военным властям с просьбой вывезти его из Константинополя. На следующий день он покинул Стамбул на борту британского линкора "Малайя", который доставил его на Мальту. Через день после этого ВНСТ лишило Мехмеда VI Вахидеддина титула халифа.

В 1923 бывший султан совершил паломничество в Мекку, позднее жил в Италии. Он умер в Сан-Ремо 15.05.1926.