Родился ок. 760 в населённом греками городе Селевкия Сидера в северной части Писидии. При императрице Ирине был логофетом геникона (финансового ведомства империи), отчего и получил прозвище "Геник".

В 802 при содействии начальника военных корпусов Никиты и других придворных чиновников Никифор низложил императрицу. Переворот, которым он руководил, был дерзко задуман и столь же смело осуществлён. Заговорщики явились к медным воротам дворца и обманули военачальников следующей выдумкой: они уверили их, что посланы самой императрицей провозгласить Никифора императором, потому что её евнух Аэций принуждает Ирину сделать императором своего брата Леона. Военачальники поверили этой лжи и объявили Никифора императором.

После этого заговорщики подступили к дворцу, а по всему городу объявили о восшествии на престол нового государя. Вокруг дворца Элевферия, где находилась Ирина, расставили стражу. Утром её заключили под стражу в Большом дворце. Тем временем Никифор был коронован. Через несколько дней низложенную императрицу сослали на остров Принкипос в Мраморном море в обитель, которую она сама основала.

Так как престиж Ирины к этому времени пал очень низко, войска и фемы спокойно отнеслись к её свержению. Восстала только фема Армениак, стратиг которой, Вардан, объявил себя императором и подошёл к столице. Но до военных действий не дошло. Осознав свою слабость, Вардан вступил с Никифором в переговоры, запросил пощады и постригся в монахи. В следующем году император велел ослепить его. Таким образом Никифор утвердился у власти.

Всё государство вскоре почувствовало тяжёлую руку нового самодержца. От предыдущего правительства дела перешли к Никифору в большом неустройстве: казна была пуста, финансы расстроены, армия снабжалась плохо, разбитые при Константине V арабы и болгары вновь грозили империи. Никифор приказал уничтожить все налоговые льготы и обложил народ многочисленными и чрезвычайно обременительными поборами. Он приказал платить подати с лошадей, со стад, с плодов, налагал пени, брал пошлины с кораблей и умышлял другие бесчисленные угнетения.

Никифор заставил платить налоги и монастыри, и землевладельческую знать. Не ограничиваясь этим, он поучал рабов доносить на своих господ и сначала будто бы не верил доносам, а потом принимал все наветы и конфисковывал у виновных имения. Вследствие всех этих непопулярных мер Никифор постоянно опасался переворотов.

Император пытался ограничить могущество Церкви, хотя и придерживался иконопочитания. При этом он терпимо относился к иконоборцам и павликианам, что вызывало недовольство православной партии и особенно монахов.

В области военного устройства Никифор шёл по следам своих предшественников — императоров Исаврийской династии, то есть развивал фемы и укреплял армию за счёт отрядов народного ополчения. Внутренние области Греции, заселённые в предыдущую эпоху славянами и фактически независимые от Константинополя, были постепенно включены в общую структуру государства: здесь были образованы фемы Диррахий, Пелопоннес и Фессалоника.

Чтобы разбавить славянский элемент, Никифор начал массовое переселение на Балканский полуостров жителей Малой Азии. Каждый легион должен был образовать в славянской земле своё христианское поселение. Впрочем, плоды этой дальновидной политики сказались уже позже, когда византийская армия вновь окрепла и смогла вести победоносные войны.

Сам Никифор не имел успеха в военных походах. В 806 арабы разрушили многие укрепления, выстроенные императором в Азии. В 807 арабский флот опустошил Кипр и Родос, появился у берегов Сицилии. В 809 болгары взяли Сердику. Никифор двинулся против них, но не смог сделать ничего достойного из-за бунта в войске. Он выступил перед солдатами и страшными клятвами поклялся в любви к ним, но когда легионы вернулись в столицу, многих зачинщиков казнил, других изгнал.

В 811 Никифор во второй раз отправился против болгар. Сначала ему сопутствовала удача. Византийцы углубились в болгарские пределы, взяли и сожгли их столицу Плиску. Но затем войско оказалось заперто в Вырбишской теснине. Ночью 26.07.811 болгары сделали набег на лагерь, убили в шатре Никифора и всех его вельмож; были перебиты многие военачальники и множество воинов. Из черепа императора хан сделал чашу для пиров, отделанную серебром.