Родился ок. 1295. Иоанн принадлежал к влиятельному и состоятельному роду Кантакузинов, которые по знатности и богатству вполне могли соперничать с занимавшими трон Палеологами. Во время гражданской войны в 1321-1328 Кантакузины долгое время содержали на свои средства армию Андроника Палеолога Младшего. Центром их владений была мощная фракийская крепость Дидимотика, в округе которой располагались многочисленные замки и поместья этой семьи.

Отстаивая свои интересы, Кантакузин опирался на крупных землевладельцев и собственную исключительно боеспособную армию.

В самом начале регентства при малолетнем Иоанне V Кантакузин поссорился с временщиком при дворе Анны Савойской, дукой флота Алексеем Апокавком, человеком незнатного происхождения, но благодаря немалым способностям достигшим высокого положения.

В одну из ночей дома многих знатных сторонников Иоанна Кантакузина в столице были разграблены солдатами и хорошо организованными группами горожан, а сами они погибли или оказались в тюрьме. Иоанну удалось бежать в Дидимотику, и там 26.10.1341 он был провозглашен императором собравшимися крупными землевладельцами, просившими его защиты от Апокавка.

Апокавк, ставший главным лицом в правительстве Анны Савойской, 19.11.1341 организовал коронацию малолетнего Иоанна V. Спустя некоторое время стычка двух придворных группировок превратилась в войну, имевшую отчетливо классовый характер. На стороне Палеолога оказались чиновники, городская знать и торгово-ремесленные круги, в то время как Кантакузина поддержали крупные землевладельцы. Так как сам Иоанн Кантакузин принадлежал к числу исихастов, ситуацию усугубила вновь вспыхнувшая церковная борьба.

В стране, окружённой со всех сторон врагами, началась гражданская война — самая тяжёлая и разорительная за всю её историю.

Со временем народные выступления стали проходить под лозунгом избиения всех богачей. В стране началась революционная анархия. К весне 1342 землевладельческая знать была изгнана из Фессалоники и Адрианополя. В Фессалонике власть оказалась в руках "зилотов" (ревнителей), отстаивавших интересы торгово-ремесленных кругов. Во главе города встали архонты Михаил Палеолог и Иоанн Апокавк, родственник Алексея Апокавка. Наиболее влиятельные зилоты принадлежали к интеллигенции и средним горожанам. Богатые граждане и монастыри подверглись с согласия народа секвестру в пользу неимущих и на нужды казны.

Первое время Кантакузин и его соратники пытались договориться о мире. Иоанн Кантакузин признал Анну и её сына, и свои декреты всегда подписывал и их именами. Апокавк, напротив, занял непримиримую позицию, даже парламентёров и послов Кантакузина приказывал убивать или заковывать в цепи.

В 1342 после неудачной осады Фессалоники Кантакузин потерпел несколько серьёзных поражений и с остатками своей армии ушёл в Сербию, под защиту деспота Стефана Душана. В окружённой врагами Дидимотике осталась править его супруга Ирина. Весной следующего года Кантакузин возобновил наступление на Фессалонику, но взять её не смог и на этот раз. Его отношения с Душаном ухудшились, сербы перешли македонскую границу, а болгары, пользуясь моментом, осадили Дидимотику, но неожиданно подоспела подмога — три сотни кораблей с наёмниками Умура, правителя турецкого эмирата Айдин. В конце осени кантакузинисты и турки перешли в наступление и овладели многими фракийскими городами и замками, разорив их.

Несмотря на то что часть сил турок отвлекла морская война, затеянная против мусульман Папой Климентом VI, к лету 1345 у правительства Анны Савойской остались лишь Константинополь, п-ов Галлиполи и Фессалоника, которая, правда, больше воевала против Иоанна VI, нежели за Иоанна V. Частью опустошённой турками Фракии овладел Кантакузин, а северные и юго-восточные её области оказались под властью сербов, болгар, турок, а также разбойников, имевших собственные войска и не признававших над собой никого.

Анна, видя ужасные последствия войны, склонялась к миру с Кантакузином, но Апокавк, для которого признание Иоанна VI было равносильно самоубийству, отказывался. В союзе со своим единомышленником, патриархом Иоанном XIV Калекой, Алексей прибег к свирепому террору против оставшейся знати и кантакузинистов. Вопреки протестам Анны даже старая мать Иоанна VI, Феодора Кантакузина погибла в темнице.

11.06.1345 Алексей Апокавк пожелал взглянуть на сидящих в тюрьме врагов. Заключенные, воспользовавшись халатностью стражи, набросились на него и убили цепями. В ответ горожане устроили третий, самый сильный погром знати и их домов в городе. Одновременно начались волнения в Фессалонике; Иоанн Апокавк, желавший сдать город Кантакузину, и сотня его единомышленников, представителей городского нобилитета, погибли.

Так как старый союзник Кантакузина Умур прочно увяз в военных кампаниях в Малой Азии (а в 1348 погиб там в бою с латинянами), Иоанн VI нашёл себе новых соратников. И снова это оказались турки — на этот раз османы эмира Орхана. Стремясь заручиться его дальнейшей поддержкой, Иоанн VI отдал свою красавицу дочь Феодору в гарем эмира.

21.05.1346 доставленный из Иерусалима патриарх короновал Иоанна VI в Адрианополе, а собравшиеся там епископы объявили низложенным столичного патриарха Иоанна XIV Калеку "за лишения свободы многих архиереев". Однако Константинополь не собирался сдаваться, сзывая под знамена Палеолога окрестную бедноту.

Во Фракию снова хлынули полчища турецких солдат, используемых обеими сторонами, повсюду неся ужас и смерть. Анна, в поисках денег для своих наёмников, заложила венецианским банкирам драгоценные камни императорской диадемы (впоследствии Византия так и не сумела их выкупить). В Константинополе свирепствовал голод, и 3.02.1347, подойдя к Золотым воротам города, Иоанн Кантакузин нашел их открытыми. Проявив достойную твердость, император удержал победившее войско от грабежа и объявил амнистию всем выступавшим против него. 13.05.1347 во Влахернском храме состоялась официальная коронация. При этом Иоанн VI обещал сложить диадему через десять лет.

Гражданская война истощила и казну, и средства самого Кантакузина. В императорском дворце столовое золото и серебро сменили олово и глина, в императорской короне вместо камней блестели разноцветные стекляшки. Обезлюдевшая Фракия лежала в руинах, на дорогах свирепствовали свои и иноземные разбойники, большинство островов Эгейского моря Византия потеряла. Фессалоника не подчинялась Кантакузину. А в 1348 до Византии добралась "черная смерть" — крупнейшая эпидемия чумы, от которой империя потеряла до трети своего населения.

В 1349 генуэзцы Галаты потребовали для строительства новых укреплений передать им возвышенность за северной стеной Константинополя. Кантакузин, лежавший больным в Дидимотике, отказал. Тогда галатцы заняли спорный участок, сожгли дома и склады греков на побережье Золотого Рога, а в самой бухте уничтожили верфь и оставшиеся боевые корабли.

Император убедил виднейших граждан пожертвовать деньги на строительство нового флота, но 5 марта построенные на эти деньги девять кораблей буквально на глазах у горожан были сожжены в морском бою с эскадрой Галаты. Тогда император увеличил пошлину с товаров итальянских купцов (и впятеро снизил её для отечественных). На вырученные средства построили ещё один, более мощный флот, и генуэзцы сами поторопились заключить мир. А осенью пала ослабленная внутренними раздорами Фессалоника.

Пользуясь тяжёлым положением страны, Стефан Душан отнял у нее Фессалию. В 1351 Кантакузин позволил втянуть себя в войну между Венецией и Генуей и, как в своё время Андроник II, оказался в проигрыше и выплатил большую контрибуцию.

В 1352 Иоанн V Палеолог восстал, претендуя на Адрианополь, владение сына императора Матфея Кантакузина. Попытка овладеть городом ему не удалась, он бежал сначала в Дидимотику, а затем к итальянцам на о. Тенедос и принялся захватывать острова Эгейского моря.

Кантакузин по-прежнему рассчитывал на помощь мусульман и начал селить турецких наёмников вокруг столицы. На уплату жалованья им ушли все средства казны, церковная утварь и даже деньги, пожалованные московским князем Симеоном Гордым на ремонт Св. Софии. Среди греков всё громче звучали призывы к свержению узурпатора, говорившего по-турецки, выдавшего за турка дочь и продававшего туркам страну.

Османы, которых Иоанн Кантакузин привлекал в качестве военных партнеров, к тому времени вышли из-под его эфемерной власти и стали прибирать к рукам земли Византии. Еще в 1352 ими была захвачена крепость Цимпе на европейском берегу Дарданелл. 2.03.1354 землетрясение разрушило город Галлиполи. Жители и гарнизон бежали, а их опустевшие дома заняли турки, которых спешно перевёз через пролив сын Орхана эмир Сулейман. Император отправился в Никомидию к Орхану с выкупом за Галлиполи. Но эмир не согласился уйти обратно, а самого василевса не принял, сказавшись больным. Вскоре Сулейман захватил Кипселы и окрестности Редесто.

В ноябре 1354 Иоанн V Палеолог на судах итальянца Франческо Гаттилузи подошёл к стенам Константинополя. Их друзья ночью открыли ворота, солдаты Палеолога вошли в город и заняли арсенал. Каталонская дружина Кантакузина оказалась отрезана от дворца, и в столице началось избиение родственников и друзей императора. Уставший от бесчисленных кровавых междоусобиц, Иоанн VI отрёкся от трона и принял постриг под именем Иоасафа Христодула. Со временем он примирился с Иоанном V и умер 15.06.1383.

Иоанн Кантакузин обладал многими достоинствами. Энергичный и неглупый, он был самым незаурядным византийским государем XIV столетия. Однако в силу многих причин таланты этого монарха в конечном итоге не принесли Византии добра. Единственным крупным территориальным приобретением Византии при Иоанне VI стала Морея, значительную часть земель которой отвоевал у потомков крестоносных баронов сын императора Мануил Кантакузин.