Родился в 1296. Младший сын Михаила IX Палеолога, был некогда любимым внуком императора Андроника II.

С юных лет младший Палеолог проявлял большую склонность к мотовству и разгульной жизни. В конце концов он оказался в долгах у генуэзских банкиров, а его скандальные любовные похождения гремели по всей столице.

Распутство цесаревича привело к печальному результату. Однажды, узнав, что у его любовницы завелся некий таинственный поклонник, Андроник приказал слугам расправиться с ним. Тёмной ночью незнакомца подстрелили из арбалета у порога дома оспариваемой женщины. Убитым оказался Мануил Палеолог, наследник трона и старший брат Андроника.

Эта трагическая история свела в могилу Михаила IX, и император Андроник II, потеряв разом и сына, и наследника, отвратился от виновника их смерти. Он приставил к внуку официального соглядатая — военачальника Сиргиана. Последний, некогда обиженный василевсом, начал подбивать своего воспитанника к восстанию и тот, снедаемый властолюбием, без труда поддался на уговоры.

Весной 1321, едва избежав тюрьмы, наследник скрылся из столицы в Адрианополь и поставил перед дедом ряд условий. Он потребовал себе полноты власти в Северной Фракии, а также деньги, обязуясь взамен охранять рубежи Византии от сербов и болгар. Андроника Младшего поддержала военная знать империи — доместик Запада Алексей Апокавк, Сиргиан, наместник Западной Македонии Феодор Синадин и, наконец, один из влиятельнейших магнатов страны великий доместик Иоанн Кантакузин.

На стороне Андроника Младшего оказалось и местное население Фракии, так как мятежники отменили введённые императором высокие налоги. Поставленный в безвыходное положение, Андроник Старший согласился. Вскоре среди мятежников начались разногласия, в результате чего Сиргиан с внушительными силами вернулся в Константинополь. Понадеявшись на войско перебежчика, Андроник Старший воспрянул духом и отказался соблюдать условия мира с внуком. Но уже весной 1322 император потерял почти всю Фракию и Македонию. В руки Палеолога-младшего перешла Фессалоника.

Летом 1322 дед примирился с внуком, и по обоюдному согласию Палеологов дважды переметнувшийся Сиргиан оказался в темнице. Андроник Младший, получивший необходимые средства для своего войска, надёжно закрыл границы империи от северных соседей, а в 1324 справился с татарской ордой, пытавшейся форсировать Дунай. В одной из стычек с неприятелем он был серьёзно ранен.

В 1325 Андроник II объявил внука соправителем. Оправившись от ран, молодой император занялся охотой и иными развлечениями, которые быстро истощили его кошелёк, и фракийское войско стало голодать. Автократор наотрез отказался оплачивать кутежи легкомысленного соправителя, и он повёл подчинённые отряды на Константинополь. Столичные граждане выказали категорическое нежелание впустить мятежников в город и Андроник III отступил. Между войсками двух императоров возобновились стычки, сопровождавшиеся взаимными обвинениями.

В ночь на 24.05.1328 с помощью своих сторонников внутри города Андроник Младший вступил в столицу и захватил власть. Став автократором, Андроник Младший дал волю своим наклонностям. Несмотря на известную образованность и ум, новый василевс отличался невоздержанностью и буйством. Он тяготился придворным этикетом, был очень самонадеян и верил в расположение к себе Бога до такой степени, что, уповая на него, воздерживался от услуг телохранителей. Огромные средства он тратил на охоту.

Управление страной император разделил между собой и Кантакузинами — Иоанном и его матерью Феодорой. Год спустя после захвата власти василевс отправился на Восток выручать Никею, осаждённую турками османского эмира Орхана. 10.06.1329 в битве при Пелеканоне в Малой Азии войско Андроника III было разбито, после чего были прекращены попытки оказать помощь осаждённым городам в Анатолии. Бывшие исторические столицы империи — Никомедия и Никея были брошены на произвол судьбы, так как к ним уже не поступала помощь через Босфор. За счёт этого османы в скором времени аннексировали их, и на этом создали основу для будущей победы над Византией. Правда, на обратном пути императору удалось утвердиться на острове Хиос.

Зимой 1330 Андроник III опасно заболел. Его мать Ксения и Сиргиан при слухах о возможной кончине василевса, опасаясь Кантакузинов, бежали в Фессалонику и заняли город. Однако император поправился, мятежники сложили оружие, а высвободившиеся войска были посланы воевать с Болгарией. На протяжении десяти последующих лет империя вела частые и кровопролитные войны во Фракии и Эгейском море, уже не пытаясь восстановить своего влияния в Малой Азии, где в марте 1331 пала Никея, а шесть лет спустя — Никомидия. Византия быстро превращалась в державу Балканского п-ва.

Андронику III удалось присоединить к империи о-ов Лесбос (1336), Эпир (1337) и отстоять границы от разорительных набегов сербского деспота Стефана Душана. В 1336 Палеолог распорядился срыть укрепления Галаты, бывшие опорным пунктом генуээсцев. Тем не менее владения империи в Европе постоянно тревожили соседи, в первую очередь сербы, а на другом берегу Пропонтиды (Мраморное море) Византии угрожала грозная османская держава. Несмотря на разгром в 1337 крупной военной экспедиции турок, их набеги на Фракию стали систематическими.

Андроник III умер 15.06.1341, завещав трон сыну Иоанну V, а опеку — своей жене Анне Савойской и Иоанну Кантакузину.