Родился ок. 430. Анастасий был родом из в Иллирии. Он был широко образован, славился разумом, добропорядочным поведением и пользовался благосклонностью императрицы Ариадны.

Муж Ариадны, император Зинон, умер в 491, не оставив наследника. Его брат Лонгин, человек безумный, жестокий и невоздержанный, надеялся завладеть престолом, но Ариадна, сенат и всё войско провозгласили императором Анастасия, состоявшего в это время в скромной должности силенциария.

Патриарх Евфимий воспротивился было этому избранию, называя Анастасия еретиком из-за его склонности к учению монофизитов, но Ариадна и сенат принудили Евфимия к согласию. В свою очередь Анастасий предоставил письменное обещание принять за Символ веры определения Халкидонского собора. После этого Евфимий венчал Анастасия на царство, и тот взял себе в супруги Ариадну.

Исаврийская знать, поддерживавшая Лонгина, начала строить козни против нового императора и тот в 493 изгнал из Константинополя всех исавров. Исавры восстали и дошли уже до Фригии, когда Анастасий послал против мятежников полководца Иоанна Скифа. Иоанн одержал над исаврами полную победу, хотя те, опираясь на крепости и горные твердыни Тавра, вели войну ещё три года. В 496 Иоанн Скиф после долгой осады захватил и казнил их вождей. Множество исаврийцев было переселено во Фракию.

Патриарха Евфимия, которого Анастасий подозревал в соумышлении со своими врагами, епископы низложили и отлучили от Церкви. Перед этим Анастасий силой отобрал у него свой письменный отказ от монофизитства. На место Евфимия в патриархи возвели Македония, но и с ним отношения у императора тоже не сложились.

Анастасий, как человек, расположенный к миру, решительно не хотел никаких нововведений, особенно в вопросах веры. Однако несмотря на это, всё время его правления прошло в религиозных смутах, причём православное духовенство не переставало нападать на еретические взгляды императора. Накал борьбы дошёл до того, что Анастасий в страхе запер двери дворца и держал наготове корабли для бегства.

В 512 патриарх Македоний был ложно обвинён в мужеложстве и еретичестве и сослан без суда, а его сторонники посажены в темницу. Патриархом Анастасий назначил Тимофея, но в 512 на почве религиозных разногласий в Константинополе произошло величайшее возмущение, много людей было перебито, много домов сожжено. И только угрозой сложить с себя верховную власть Анастасий смог утихомирить народ.

В следующем году религиозная война выплеснулась за пределы столицы. Граф федератов Виталиан объявил себя защитником православия и со множеством гуннов и булгар занял всю Фракию, Скифию и Мёзию, дошёл до Константинополя и начал его осаду. В 514 Анастасию пришлось принять все требования восставших: он согласился созвать новый Вселенский собор и на нём разобрать все разномыслия в толковании догматов веры, а также вернуть престолы свергнутым православным епископам.

Но едва Виталиан отступил, Анастасий отрёкся от своих обещаний. Против мятежников была двинута армия, однако Виталиан одержал в бою полную победу и во второй раз подошёл к столице. В 515 Анастасий опять запросил мира, но, заключив перемирие, сам же его вероломно нарушил и внезапно напал на флот Виталиана. В этой морской битве мятежники были разбиты, а их предводитель скрылся.

9.07.518 Анастасий умер ночью во время страшной грозы, что дало повод православным летописцам утверждать, что император был убит молнией в качестве кары небесной. Поскольку наследников у него не было вновь возникла проблема престолонаследия. За неимением лучшей кандидатуры дворцовые чиновники избрали новым императором начальника дворцовой стражи Юстина.

Анастасий I стремился упорядочить государственные финансы и опирался на торгово-ростовщическую знать. Он отменил хрисаргир — налог на горожан, занимавшихся торговлей и ремеслом, введённый в 314, и ввёл денежный поземельный налог (хрисотелию) взамен поставок провианта и рекрутов для войска.

Анастасий продолжил укрепление Константинополя, завершив постройку Длинных стен.