Родился ок. 1052. Третий, младший сын Изяслава Ярославича.

В 1054, после кончины Ярослава Мудрого, его отец новгородский князь Изяслав стал великим князем Киевским, а в Новгороде оставил князем — малолетнего Мстислава.

Полоцкий князь Всеслав Брячиславич, по прозвищу Чародей в 1065 совершил набег на Псков, который продержал в осаде, но не взял, а в 1066 на берегу реки Черехи разбил войско Мстислава и занял Новгород, который наполовину был сожжён. Всеслав захватил пленных, снял с новгородского Софийского собора колокола и прихватив к себе в княжество иконы и утварь новгородских церквей вернулся в Полоцк.

Мстислав бежал в Киев к отцу. Изяслав вместе с братьями Святославом Черниговским и Всеволодом Переяславским предприняли поход против Всеслава Брячиславича, который был разбит и посажен вместе со своими детьми в Киеве в поруб.

В 1069 его отец Изяслав, бежавший во время бунта киевлян в Польшу к своему племяннику польскому королю Болеславу II, вернулсяь в Киев с польским войском. Он послал в Киев впереди себя Мстислава, и тот учинил расправу над зачинщиками восстания, причём виновников изгнания его отца частью перебил, частью ослепил.

Овладев Киевом Изяслав посадил Мстислава князем в Полоцке, но в том же году тот умер и полоцкое княжество перешло к его брату Святополку.

У Мстислава был сын Ростислав (ум. 1.10.1093), княживший в Бресте.