Родился 12(23).08.1740. Сын племянницы императрицы Анны Иоанновны, принцессы Мекленбургской Анны Леопольдовны, и герцога Брауншвейг-Люнебургского Антона-Ульриха. Анна (Елизавета) Леопольдовна была внучкой Иоанна V Алексеевича.

Анна Иоанновна перед смертью манифестом от 5.10.1740 объявила только что родившегося племянника наследником престола, а регентом до его совершеннолетия назначила своего фаворита, курляндского герцога Бирона. После смерти Анны Иоанновны (17.10.1740) Иоанн VI Антонович в 2-х месячном возрасте был провозглашён императором.

В гвардии было много сторонников передать регенство от Бирона к Антону-Ульриху, но Бирон заставил последнего подписать манифест Анны Иоанновны и принудил отказаться от военных чинов. Но на регество могла притязать и Анна Леопольдовна. Слишком слабая и нерешительная для того, чтобы самой осуществить эти притязания, принцесса нашла себе защитника в лице фельдмаршала графа Миниха.

9.11.1740 Бирон с согласия Анны Леопольдовны был арестован фельдмаршалом Минихом и предан суду. Суд приговорил его к четвертованию. Но Анна Леопольдовна смягчила этот приговор, повелев лишить его чинов, знаков отличия, всего имущества и с семейством сослать в Сибирь.

Анна Леопольдовна провозгласила себя правительницей. Добрая, но ленивая и беспечная, она совершенно не соответствовала той роли, какую приняла на себя. Время она проводила большей частью лёжа на софе или в карточной игре, часто надолго оставляя без всякого решения важнейшие дела. Единственно, что занимало её, это привязанность к польскому посланнику, графу Морицу Линару. Она дала ему обер-камергерский чин и собиралась женить на своей любимице — Юлии Менгден.

В её короткое правление церковные вотчины были переданы обратно духовенству. При ней началась война со Швецией (28.07.1741), которая объявила правительству Анны Леопольдовны войну под предлогом… освобождения России от ига иноземцев.

25.11.1741 Анна Леопольдовна была свергнута в результате дворцового переворота и вместе с семьёй сослана Елизаветой Петровной в Ригу, но затем Елизавета переменила своё намерение и, ещё не доехав до Риги, Василий Фёдорович Салтыков, сопровождавший семью императора, получил предписание ехать как можно медленнее, а в Риге остановиться и ждать новых распоряжений.

13.12.1742 арестанты были перевезены в крепость Динамюнде. За это время у Елизаветы окончательно созрело решение не выпускать Иоанна Антоновича и его родителей, как опасных претендентов, из пределов России. В январе 1744 последовал указ о перевозе бывшей правительницы с семьей в Раненбург (Ораниенбург, ныне Чаплыгин в Липецкой области), причём исполнитель этого поручения, капитан-поручик Максим Дмитриевич Вындомский, едва не завёз их по ошибке в Оренбург.

27.06.1744 камергеру барону Николаю Андреевичу Корфу указом императрицы было предписано отвезти арестантов в Соловецкий монастырь, причём Иоанн Антонович, как во время путешествия, так и в Соловках, должен был быть совершенно отделён от своей семьи и никто из посторонних не должен был иметь к нему доступа, кроме только специально приставленного к нему надсмотрщика.

Однако Корф довёз арестантов только до Холмогор и убедил правительство оставить их в этом городе поскольку плавание на Белом море к тому времени было небезопасно. Здесь, в архиерейском доме, Иоанн Антонович пробыл около 12 лет в полном одиночном заключении. Единственным человеком, с которым он мог видеться, был наблюдавший за ним майор Миллер, в свою очередь почти лишённый возможности сообщения с другими лицами, стерёгшими семью бывшего императора.

Тем не менее слухи о пребывании Иоанна Антоновича в Холмогорах распространялись, и правительство решило принять новые меры предосторожности. В 1756 Иоанн VI был доставлен в Шлиссельбургскую крепость, где содержался с особой секретностью и строгостью (даже комендант крепости не должен был знать имени заключённого и никто, даже фельдмаршал, не имел права входить в крепость без указа Тайной канцелярии).

При Петре III положение Иоанна Антоновича изменилось к худшему. Новая инструкция предусматривала за неповиновение заключённого применение к нему телесных наказаний ("сажать на цепь", "бить палкой и плетью"), а в случае попытки его освобождения, "арестанта живого в руки не давать". Убийство арестанта в случае невозможности воспрепятствовать его освобождению предусматривалось также инструкцией, подготовленной при восшествии на престол Екатерины II.

Несмотря на секретность содержания, Иоанн Антонович знал своё происхождение, и называл себя государем. Вопреки строгому запрещению чему бы то ни было учить его, он от кого-то научился грамоте, и тогда ему разрешено было читать Библию. Согласно рапортам приставленных к нему офицеров арестант под именем "известное лицо" изображался (возможно в угоду властям) сумасшедшим или, по крайней мере, легко теряющим душевное равновесие.

Не сохранилась тайна пребывания Иоанна Антоновича и в Шлиссельбурге. Состоявший в гарнизоне крепости подпоручик смоленского пехотного полка Василий Яковлевич Мирович решил освободить его и провозгласить императором. В ночь на 5(16).07.1764 с помощью подложных манифестов он склонил на свою сторону гарнизонных солдат, арестовал коменданта крепости Бередникова и потребовал выдачи Иоанна Антоновича. Пристава сперва сопротивлялись с помощью своей команды, но когда Мирович навёл на крепость пушку, сдались, предварительно, согласно инструкции, заколов заключённого шпагами. Труп его был захоронен во дворе крепости, а могила была сровнена с землёй.

Как до, так и ещё долго после смерти, имя Иоанна Антоновича было под запретом. Печати его переделывались, монета переливалась, все деловые бумаги с именем императора Иоанна Антоновича предписано было собрать, выслать в Сенат и хранить за печатью, а при справках с ними не употреблять ни титула, ни имени. В дальнейшем эти документы назывались "делами с известным титулом".

Анна Леопольдовна после ареста и ссылки родила ещё четверых детей и умерла 8(19).03.1746 после очередных родов от родильной горячки. Её тело было перевезено в столицу и торжественно погребено в Благовещенской церкви Александро-Невской лавры. Её супруг скончался 22.04.1774.