Родился 25.01.1425. Старший сын короля Хуана II Кастильского и его первой жены Марии, дочери Фернандо I Арагонского. Родители Энрике были близкими родственниками, что вероятно сказалось на их потомстве. Как выяснилось позже Энрике страдал половым бессилием, что и стало его прозвищем, а три его младшие сёстры умерли ещё в младенчестве.

Коннетабль Кастилии Альваро де Луна отдал инфанта на воспитание дону Хуану Пачеко, маркизу Вильена. С малых лет Энрике был болезненным ребенком, мало общительным, подверженным длительным периодам хандры.

12.09.1436 Кастилия и Арагон подписали договор о взаимопомощи. Соглашение было скреплено намерением о браке между кастильским инфантом и Бланкой, дочерью наваррского короля Хуана II. Хотя Энрике и Бланка являлись родственниками, Папа Евгений IV прислал своё разрешение на брак и в 1440, когда Энрике и Бланке исполнилось пятнадцать лет, состоялась свадьба.

В 1445 умерла мать Энрике, Мария Арагонская, возможно отравленная по приказу всесильного фаворита короля, Альваро де Луна. В 1447 король Хуан II женился на юной португальской принцессе Изабелле (1428-1496), которая родила ему двоих детей: Изабеллу (1451-1504) и Альфонсо (1453-1468). Энрике открыто демонстрировал свою неприязнь к мачехе, которая была моложе его. Несмотря на это, инфант поддерживал королеву в её интригах против Альваро де Луна и способствовал вынесению смертного приговора фавориту короля.

В 1453, получив подтверждения свидетелей, что у Энрике никогда не было отношений с женой, Папа Николай V аннулировал их брак "по причине обоюдного бессилия".

Став в 1454 королём после смерти отца, Энрике повелел отправить мачеху и её детей Альфонсо и Изабеллу в ссылку в замок Аревало.

В 1455 году в Куэльяре собрались кортесы, которые одобрили введение дополнительных налогов на войну с маврами. На кортесах впервые проявилась роль Хуана Пачеко в управлении государством. Энергичный дворянин, стремившийся занять при Энрике IV такое же место, которое занимал Альваро де Луна при его отце, смело выступал за сокращение прав и привилегий дворян и священников, чем нажил себе много врагов.

В тот же год состоялись два военных похода против Гранадского эмирата. Оба рейда были организованы из рук вон плохо; артиллерии не было совсем, лошади падали от бескормицы, и в Кастилии заговорили о растрате королём субсидий, отпущенных кортесами на войну. Во главе недовольных встали примас Толедо Алонсо Карильо и честолюбивый маркиз Вильена.

В 1455 Энрике женился на Жоанне, сестре Афонсу V Португальского. Поскольку слухи о мужском бессилии Энрике уже вышли за пределы Кастилии, брак был заключён на особых условиях. По соглашению, если в течение трёх лет у Энрике и Жоанны не родится ребенок, кастильский король должен будет вернуть принцессу домой. В качестве залога за сестру португальский король получил сто тысяч флоринов.

Но и с новой женой повторилась та хе история. Более того, королева вступила в связь с королевским фаворитом Бертраном де ла Куэвой. 28.02.1462 у неё родилась дочь Хуана. Молва приписала отцовство дону Бельтрану. Тем не менее Энрике объявил Хуану наследницей короны. На эту церемонию король вызвал Альфонсо и Изабеллу, причём Изабелла стала крёстной матерью Хуаны.

Спорное объявление Хуаны наследницей вызвало новую волну протеста в стране. Одну из дворянских группировок возглавил маркиз Вильена, ранее поддерживавший короля. Король Арагона Хуан II тоже счёл нужным вмешаться в кастильские дела и поддержал права инфанты Изабеллы.

Прокоролевскую партию возглавили Бельтран де ла Куэва и Педро Гонсалес де Мендоса. Они начали новую борьбу с мятежниками. Король привлёк на свою сторону наиболее сильных мятежников: Мигеля Лукаса де Ирансо, который стал коннетаблем и дона Диего Ариаса, получившего пост главного казначея.

Недовольные дворяне составили Бургосский манифест, в котором призвали короля изменить порядок наследования короны в пользу инфанта Альфонсо. В манифесте дон Бельтран был прямо указан как отец инфанты Хуаны. Энрике предложил бунтовщикам компромисс, объявив о возможности брака Альфонсо и Хуаны, но мятежники не согласились.

Под руководством маркиза Вильены заговорщики дважды, в Мадриде и Сеговии, пытались похитить короля. В мае 1464 Энрике пошёл навстречу коалиции и признал наследником инфанта Альфонсо. Уступка не удовлетворила мятежников и в июне 1465 на съезде в Авиле они объявили Энрике низложенным и возвели на престол его сводного брата Альфонсо. Южные провинции Кастилии поддержали бунтовщиков, но северные остались верны Энрике.

В 1467 сторонники короля разбили войска коалиции у Ольмедо. На следующий год умер Альфонсо. По слухам, инфант был отравлен по приказу маркиза Вильены, который вынашивал честолюбивые планы брака между своим братом Педро Хироном, магистром Ордена Калатравы и инфантой Изабеллой. Но вскоре магистр скончался от острого приступа аппендицита, когда в сопровождении трехтысячного эскорта следовал к королю просить руки Изабеллы.

Разбитые мятежники предложили инфанте Изабелле занять трон Кастилии, но та отказалась и при её посредничестве в 1468 в Тортосе был заключён мир, по которому Энрике сохранял корону, но признавал наследницей Изабеллу, причём Энрике обязывался не принуждать её к нежелательному для неё браку, а она обязывалась не выходить замуж без согласия брата.

На следующий год к неудовольствию брата Изабелла тайно обвенчалась с Фернандо, наследником Арагонского королевства, после чего Энрике объявил сестру нарушившей договор и опять признал наследницей Хуану. Сторонники Изабеллы поднялись в защиту её прав, и междоусобия возобновились.

11.12.1474 Энрике внезапно умер и был похоронен в монастыре Гваделупа. Желудочные рези, мучившие короля перед смертью, могли быть вызваны отравлением. В 1475 кортесы признали королевой его сводную сестру Изабеллу.

Его дочь Хуана по прозвищу Бельтранеха (т.е. дочь Бельтрана) в 1475 вышла замуж за своего дядю по матери, короля Португалии Афонсу V.