Родился 19.01.1543. Старший сын Генриха II и Екатерины Медичи.

Франциск стал королем в неполные 16 лет после неожиданной гибели своего отца на рыцарском турнире. Он был болезненным юношей с неустойчивой психикой. Несмотря на то, что по французским законам он считался совершеннолетним, было очевидно, что править самостоятельно он не может. Годом ранее Франциск женился на юной королеве Шотландии Марии Стюарт, дочери Якова V Шотландского, которую любил до безумия, а потому фактическая власть в государстве оказалась в руках дядьев Марии, Франциска де Гиза и Карла, изысканного и острого на язык кардинала Лотарингского.

Если в прежнее царствование Гизы должны были постоянно уступать первенство коннетаблю Анн де Монморанси, то теперь благодаря их племяннице королеве Марии Стюарт они обрели безраздельное могущество. Герцог Гиз командовал армиями, кардинал заведовал администрацией и финансами. Екатерина Медичи стояла на стороне Гизов. Сам король в дела совершенно не вникал, проводя всё врямя в забавах, разъездах по загородным дворцам, поездках на охоту и развлечениях с молодой женой.

Вождём оппозиции против Гизов был Антуан Бурбон, король Наварры, назначенный губернатором Гиени, Сентонжа, Ангумуа и Пуату и покровительствовавший протестантам. Его брат, принц Луи I Конде, был назначен членом королевского совета и сблизился с вождём протестантов, адмиралом де Колиньи, племянником коннетабля Монморанси.

Гизы, ревностные католики, убедили Франциска подписать эдикт, ужесточавший гонения на гугенотов, начавшиеся ещё при Генрихе II. Участников тайных собраний протестантов теперь ждала смертная казнь, а дома, где проходили собрания, должны были подвергнуться сносу.

В ответ протестантская оппозиция составила т.н. Амбуазский заговор, "безмолвным вождем" которого был Колиньи, а исполнителем — провинциальный дворянин Ла Реноди. Заговорщики планировали захватить короля в замке Блуа, уговорить его отказаться от религиозных гонений и удалить от себя Гизов. Однако заговор был раскрыт гораздо раньше его осуществления. Двор поспешно укрылся в Амбуазе. Когда 16 марта Ла Реноди все-таки попытался осуществить свой замысел, то потерпел полный провал: его люди были перебиты, а сам он пал в бою. Множество протестантов, заподозренных в государственной измене, было схвачено и казнено почти без всякого суда.

В 1560 при дворе большое значение имел канцлер Мишель Лопиталь, по совету которого Франциск обнародовал эдикт, устранявший вмешательство инквизиции и предоставлявший епископам судебную власть над еретиками. На собрании в Фонтенбло Франциск согласился ввести административные реформы и не преследовать протестантов.

Между тем разнесся слух о новом заговоре. Гизы вооружились. Орлеан, где было назначено собрание Генеральных штатов, был полон войск. Франциск потребовал туда Конде и Антуана Бурбона. В декабре 1560 Антуан Наваррский и принц Конде, прибывшие в Орлеан на заседание Генеральных Штатов были арестованы. Оба они были приговорены к смертной казни, но Франциск, вследствие тяжкой болезни, не смог подписать приговор.

У него в ухе образовался свищ, началась гангрена, воспаление перекинулось на мозг, и спустя несколько дней (5.12.1560) король умер, не оставив после себя наследника. Таким образом корона перешла к его брату Карлу (1550-1574).